Identification de la substance

Le tramadol ou (+/-)trans-2-diméthylaminométhyl-1-(3-méthoxyphenyl)cyclohexanol, est disponible sous forme de base libre (CAS 27203-92-5) ou de chlorhydrate (CAS 36282-47-0). Il est commercialisé sous plus de 100 noms de marque.

Examen antérieur

Le tramadol a fait l’objet d’un préexamen lors de la vingt-huitième réunion du Comité au cours de laquelle son examen critique n’a pas été recommandé (9); toutefois, à la suite du préexamen effectué lors de la trente-deuxième réunion du Comité, ce dernier a recommandé son examen critique (4).

Analogie avec des substances connues et effets sur le système nerveux central

On s’est aperçu que le tramadol était un agoniste opioïdergique ayant une affinité sélective pour les récepteurs μ-opioïdergiques, mais une faible affinité pour les récepteurs κ- et δ-opioïdergiques. L’affinité pour les récepteurs μ-opioïdergiques est approximativement 10 fois moins importante que celle de la codéine et 6000 fois moins importante que celle de la morphine. L’O-desméthyl (ODT ou M1), un métabolite du tramadol, a une affinité 200 fois supérieure au composé d’origine pour les récepteurs μ-opioïdergiques. En plus de son effet sur les récepteurs opioïdergiques cérébraux, le tramadol est un inhibiteur du recaptage de la sérotonine (isomère +) et du recaptage de la noradrénaline (isomère -). Le tramadol induit une analgésie, mais est associé à moins de cas de dépression respiratoire que les autres opioïdes et n’a aucun effet cardiaque important. On s’est aperçu qu’il abaissait les seuils épileptogène et de la sudation, mais qu’il réduisait les frissons post-opératoires.

On a constaté que le tramadol avait certains effets sur le système nerveux central, et qu’il provoquait notamment des étourdissements, une sédation, des céphalées et, dans une moindre mesure, une sensation d’euphorie, une stimulation du système nerveux central (par ex. tremblements, agitation, anxiété et hallucinations), une dysphorie et des convulsions. Chez les 1% de malades ayant présenté des convulsions, on s’est aperçu que ces dernières étaient liées à un facteur de prédisposition, tel qu’une épilepsie, un syndrome de sevrage alcoolique ou médicamenteux, ou un traitement antidépresseur. Les effets toxiques peuvent être directement provoqués par le médicament et ils peuvent être exacerbés par la présence d’antidépresseurs IMAO ou de dépresseurs du système nerveux central. On a rapporté que le surdosage entraînait bradycardie, convulsions, dépression respiratoire et coma.

Potentiel dépendogène

Les études chez l’animal ont indiqué que le tramadol provoque peu d’effets d’échappement, comporte des symptômes de sevrage bénins et un potentiel d’abus inférieur à celui de la codéine et de la pentazocine. Néanmoins, avec l’augmentation rapide de l’utilisation médicale du tramadol partout dans le monde, des rapports ont fait état de cas de dépendance et d’abus, en particulier chez les opiomanes. L’action du médicament sur les systèmes monoaminergiques cérébraux doit également être étudiée par rapport à son potentiel d’abus.

Abus effectif et/ou indices d’une probabilité d’abus

Sur les 103 pays ayant répondu au questionnaire OMS, 88 ont indiqué avoir une utilisation médicale du tramadol. Parmi eux, 21 ont signalé des cas d’abus et un trafic illicite. Les cas d’abus rapportés provenaient principalement d’Europe et des Etats-Unis d’Amérique.

Des décès par surdosage ont été signalés en France et aux Etats-Unis d’Amérique. Dans quelques-uns de ces pays, l’abus de tramadol a conduit à des mesures réglementaires telles que la suspension temporaire de l’homologation commerciale ou l’utilisation de feuilles de prescription particulières. Toutefois, l’évaluation du risque d’abus qu’il comporte est rendue difficile par la rareté des données quantitatives et par des différences considérables enregistrées dans l’expérience qu’en ont les différents pays. En Allemagne, où ce médicament a été mis au point et est sur le marché depuis 25 ans sans autre contrôle que des règles de prescription, les données du système d’alerte concernant la toxicomanie laissent à penser que le tramadol est moins susceptible d’engendrer un abus que la buprénorphine et la pentazocine. Les données du réseau d’alerte des Etats-Unis d’Amérique laissent par ailleurs à penser que son potentiel d’abus est peut-être grossièrement comparable à celui de la codéine ou du dextropropoxyphène dans ce pays. Les autorités de réglementation des Etats-Unis d’Amérique ont exigé que la firme qui parraine le tramadol mette en place un groupe indépendants de scientifiques chargés d’effectuer des études postcommercialisation sur les abus et la dépendance liés au tramadol. Ces études ont permis de constater que le taux d’abus au cours de l’année ayant suivi l’introduction du tramadol sur le marché était de 2 à 3 cas pour 100000 malades. Par la suite, ce taux est tombé à un cas pour 100000. Les rapports faisant état de réactions indésirables liées à l’abus de tramadol recueillies par le programme international de pharmacovigilance indiquent un plus grand nombre de cas d’abus, de dépendance et de syndrome de sevrage avec le tramadol qu’avec n’importe quel autre analgésique, à l’exception du butorphanol, qui vient au premier rang de la liste des produits pour lesquels une «pharmacodépendance» a été rapportée. Bon nombre de ces rapports proviennent des Etats-Unis d’Amérique, où la consommation de tramadol a augmenté rapidement depuis qu’il a été commercialisé pour la première fois en 1995, une situation propice à l’élévation des taux de réactions indésirables notifiées.

Utilité thérapeutique

Le tramadol est utilisé comme analgésique pour le traitement de la douleur modérée à sévère. Il est apparu en Allemagne dans les années 70 et a été par la suite commercialisé en Afrique, dans les Amériques et en Asie et est actuellement employé dans 104 pays. Cependant, il est difficile de savoir si l’augmentation rapide de son utilisation médicale est due à la reconnaissance de son utilité thérapeutique. L’absence de contrôle international en est peut-être un des facteur.

Recommandation

Sur le plan pharmacologique, le tramadol est plus complexe que les agonistes des récepteurs μ-opioïdergiques prototypiques, mais l’un de ses métabolites est un agoniste puissant de ces récepteurs. Cela correspond au type d’abus dont il fait l’objet, qui est analogue à celui que les opiomanes font des opioïdes, et à ses effets analgésiques semblables à ceux des de type opioïdes. La probabilité pour que le tramadol fasse l’objet d’un abus semble varier selon les pays, en fonction de la prévalence de la dépendance aux opioïdes, des types de stratégies commerciales et d’autres facteurs. Les informations disponibles ne sont pas suffisantes pour que le Comité recommande le contrôle international du tramadol, mais le sont pour recommander que l’OMS garde ce médicament sous surveillance.