On assiste depuis une décennie à un effort d'harmonisation des différents volets du processus de réglementation pharmaceutique, illustré notamment par des initiatives intergouvernementales au sein des régions et entre les régions. Le moteur de cet effort d'harmonisation est la nécessité d'améliorer la disponibilité des produits pharmaceutiques et de répondre aux pressions du commerce international en offrant des règles techniques suffisamment complètes et uniformisées relatives à l'innocuité, à la qualité et à l'efficacité des médicaments. Le but recherché, en limitant les répétitions inutiles des étapes réglementaires, est d'accélérer les progrès thérapeutiques tout en réduisant les coûts de mise au point des médicaments.

Condition préalable à tout projet d'harmonisation de la réglementation pharmaceutique à l'échelle internationale: chaque pays participant doit déjà disposer d'un système fonctionnel de réglementation pharmaceutique, à savoir procédures globales d'homologation des médicaments, services de contrôle pharmaceutique et de certification du respect des bonnes pratiques de fabrication.

La Conférence internationale sur l'harmonisation des critères d'homologation des produits pharmaceutiques à l'usage de l'homme (ICH) a été créée en 1990 par les autorités de réglementation pharmaceutique et les laboratoires pharmaceutiques de l'Union Européenne, du Japon et des Etats-Unis dans le but de définir les normes à appliquer pour la mise au point des nouveaux médicaments. L'ICH est une initiative tripartite regroupant 17 pays à revenus élevés. A ce jour, elle a publié plus de 45 directives qui précisent les conditions techniques à respecter pour des étapes spécifiques du processus d'homologation des médicaments. Ces directives ont été élaborées par des groupes de spécialistes délégués par les autorités de réglementation pharmaceutique et par l'industrie pharmaceutique des pays membres de la Conférence. Chaque directive reflète un haut niveau scientifique, à l'avant-garde de la technologie. Le coût lié à l'application intégrale des directives peut être considérable dans certains cas, mais l'argument avancé est qu'il est compensé par une plus grande rapidité d'homologation des nouveaux médicaments dans les pays membres de l'ICH.

L'ICH a été créée afin d'harmoniser la documentation devant nécessairement accompagner la mise au point de médicaments et l'évaluation réglementaire des produits contenant de nouvelles molécules ou des nouveaux produits issus de la biotechnologie. L'OMS est admise au Comité directeur de l'ICH en qualité d'observateur mais n'intervient pas directement dans la rédaction ou l'élaboration des directives et n'exerce aucun contrôle sur leur approbation.

Historique de l'ICH

La Conférence internationale sur l'harmonisation des critères d'homologation des produits pharmaceutiques à l'usage de l'homme (ICH), créée en 1990, est une initiative tripartite associant les autorités de réglementation et les laboratoires de recherche. Son principal objectif est de constituer un forum de discussions constructives sur les différences réelles et constatées entre les conditions techniques imposées pour l'homologation des nouvelles molécules chimiques. Autres objectifs: parvenir à une meilleure harmonisation dans l'interprétation et l'application des directives techniques relatives à l'homologation de nouvelles molécules chimiques ou de produits issus de la biotechnologie, par ses membres; parvenir à une plus grande efficacité dans la mise au point des médicaments dans le monde; et limiter les études redondantes.

L'ICH est parrainée conjointement par la Commission européenne et l'EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations/Fédération européenne des industries et associations pharmaceutiques); le Ministère japonais de la Santé et des affaires sociales et la JPMA (Japanese Pharmaceutical Manufacturers Association/Association japonaise des fabricants pharmaceutiques); et enfin la FDA (US Food and Drug Administration/Administration des Etats-Unis chargée des aliments et des médicaments) et la PhRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America /Association américaine de la Recherche et de la Fabrication pharmaceutiques). Ces six institutions sont habilitées à voter au Comité directeur de l'ICH.

L'ICH regroupe donc 17 pays, représentant 15 % de la population mondiale et 90 % du chiffre d'affaires annuel (200 milliards de USD) réalisé par l'industrie multinationale de la recherche pharmaceutique. Les autorités de réglementation de l'ICH se placent dans les premiers rangs pour l'évaluation de nouvelles molécules chimiques et de nouveaux produits issus de la biotechnologie. Le secrétariat est assuré par la IFPMA (International Fédération of Pharmaceutical Manufacturers Associations/Fédération internationale des associations de fabricants de produits pharmaceutiques).

L'OMS, le Ministère canadien de la Santé et l'AELE (Association européenne de libre échange) siègent en qualité d'observateurs au Comité directeur de l'ICH.

Les initiatives de l'ICH entrent dans une deuxième phase

Une fois atteints la plupart des objectifs d'harmonisation de l'ICH, en 1997, il a été convenu de passer à la phase suivante des activités d'harmonisation. Le mandat de l'ICH a été modifié, ses nouvelles dispositions prévoyant la mise à jour des directives existantes et l'harmonisation mondiale. Ce mandat, une fois modifié, définit les objectifs suivants:

• Rester un forum de dialogue constructif entre les autorités de réglementation et l'industrie pharmaceutique sur les différences réelles et constatées entre les conditions techniques imposées pour l'homologation des produits dans l'Union européenne, aux Etats-Unis et au Japon, afin d'accélérer l'introduction des nouveaux médicaments sur le marché et leur mise à la disposition des patients.

• Contrôler et mettre à jour les conditions techniques harmonisées pour parvenir à une acceptation mutuelle plus large des données de recherche et de mise au point.

• Éviter à l'avenir l'introduction de critères divergents grâce à l'harmonisation de sujets choisis qui devront nécessairement être abordés par suite des progrès thérapeutiques et de la mise au point de nouvelles technologies pour la fabrication des médicaments.

• Faciliter l'adoption de nouvelles méthodes de recherche et de mise au point, ou l'amélioration des méthodes existantes, en vue de moderniser ou de remplacer les pratiques en cours, lorsqu'il s'agit ainsi de parvenir à une meilleure utilisation des ressources humaines, animales ou matérielles, sans mettre en jeu l'innocuité des produits.

• Faciliter la diffusion et la communication des informations sur les directives harmonisées et faciliter leur utilisation pour encourager l'application et l'intégration de normes communes.

Dans le cadre de la deuxième phase des activités de l'ICH, le Comité directeur a mis en place un Groupe mondial de coopération. Son objectif déclaré est de "communiquer les informations disponibles sur l'ICH, ses activités et ses directives à chaque pays ou à chaque entreprise qui en fait la demande." La définition des principes et du mandat de ce Groupe est achevée depuis peu et l'OMS a été officiellement invitée à en faire partie. L'objectif du Groupe mondial de coopération est la diffusion des directives de l'ICH sous leur forme définitive, dans le but de les faire accepter et adopter par les pays qui ne sont pas membres de l'ICH.

Abordons ci-après les conséquences prévisibles de la mise en place du Groupe mondial de coopération.

Mondialisation des directives de l'ICH

Les pays non-membres de l'ICH ont le droit d'assister à certaines de ses sessions et de ses conférences, mais ne prennent pas part aux prises de décision. On estime donc que les intérêts d'environ 85 % de la population mondiale ne sont pas directement représentés dans le processus d'harmonisation.

Tout en estimant que les membres de l'ICH méritent leur soutien, certains pays et certaines organisations non gouvernementales exclus du système n'hésitent pas à faire entendre leur opinion sur les lacunes perçues de l'ICH. La composition de l'ICH est source de préoccupation pour un certain nombre de parties intéressées, notamment les associations de patients et de consommateurs. A titre d'exemple, l'ICH a publié les Directives sur les bonnes pratiques cliniques, en faisant référence à des comités d'éthique et à un consentement éclairé. Certaines associations de consommateurs ont fait remarquer que, bien que ces directives soient essentielles pour la protection des consommateurs, il y a eu peu de consultation des associations de patients ou de consommateurs lors de leur élaboration. On a souligné également que, malgré les nombreux essais cliniques réalisés dans les pays en développement, il n'y a eu aucune consultation entre l'ICH et les principaux responsables de ces pays.

Même s'il est raisonnable de supposer que les partenaires au sein de l'ICH sont satisfaits de l'infrastructure et du système, des commentateurs extérieurs ont mis en cause le bien-fondé de confier la coordination du système et le secrétariat de l'ICH à la IFPMA (International Fédération of Pharmaceutical Manufacturers Associations/Fédération internationale des associations de fabricants de produits pharmaceutiques). Certaines critiques prétendent que cette structure a abouti à un programme motivé par l'industrie, que les organes de réglementation tendent à accepter comme un fait accompli. Des commentaires semblables font état de l'impression que les universitaires, les scientifiques et la profession médicale ne sont pas suffisamment consultés. Bien que ces préoccupations n'aient peut-être pas de fondement réel, les exemples précis donnés ci-dessous tendent à étayer ce point de vue.

Au fil des années, pour l'élaboration de ses normes, l'ICH a eu tendance à s'appuyer de plus en plus sur la technologie pharmaceutique d'avant-garde, partant de l'hypothèse que cette technologie permettra de mieux garantir l'innocuité des nouveaux médicaments. Les Directives de l'ICH sur les impuretés dans les nouvelles substances pharmaceutiques (Q3A) en sont un exemple. Les avantages supplémentaires que ces normes rigoureuses apportent en matière d'innocuité n'ont pas encore été démontrés. Par contre, les coûts induits pour les fabricants qui se conforment à ces normes, sont considérables. Seules les entreprises pharmaceutiques disposant de grands moyens peuvent se conformer à de telles normes. Cela posera un problème si les directives sont destinées à une application mondiale. En effet, les laboratoires pharmaceutiques de taille modeste, les fabricants de génériques et de nombreuses entreprises plus importantes responsables de la production de médicaments essentiels dans les pays en développement risquent de se trouver rayés de la carte de la fabrication pharmaceutique si l'on commence à considérer les directives de l'ICH comme l'unique norme au monde. Ainsi, la Directive de l'ICH sur les impuretés - solvants résiduels (Q3C) élaborée pour de nouveaux produits voit son application étendue à tous les produits enregistrés dans l'Union européenne. Autre exemple: la Directive de l'ICH sur les essais de stabilité (Q1) ne traite que des exigences de stabilité dans les zones climatiques I et II (climats tempérés) et ne couvre pas encore les zones climatiques III et IV (exigences de stabilité pour les climats chauds et secs et les climats chauds et humides).

Les répercussions de ces directives sur la santé publique dans les pays en développement peuvent aller loin. Dans de nombreux pays, les médicaments essentiels exigés pour la prévention et le traitement d'affections localement endémiques ne sont pas fournis par les grandes multinationales, mais par l'industrie locale ou par les fabricants de génériques. Si ces derniers ne sont pas en mesure de se conformer à des normes de qualité dont le bien-fondé n'est pas démontré, l'effet néfaste du retrait de ces médicaments pour la santé des populations serait beaucoup plus dramatique que le risque hypothétique encouru par le non-respect des normes de l'ICH.

Une autre caractéristique de certaines directives de l'ICH est qu'elles imposent des critères exigeants d'innocuité adaptés aux médicaments commercialisés dans les pays à revenus élevés alors que beaucoup de ces produits sont destinés à améliorer la qualité de vie des populations. Les directives de l'ICH ne stipulant pas d'exigence spécifique pour une catégorie de produits, elles laissent de côté les maladies peu intéressantes, et notamment les maladies tropicales débilitantes.

On pourrait rétorquer que les scénarios ci-dessus sont hors de propos puisque l'ICH n'a pas pour objectif premier d'établir des normes mondiales de mise au point et d'évaluation des médicaments. En outre, elle n'a reçu aucun mandat juridique de la communauté internationale qui justifierait une telle hypothèse. Toutefois, l'évolution récente liée au Groupe mondial de coopération de l'ICH, laisse penser que l'ICH, dans ses activités, cherche à s'octroyer une plus large adhésion de la communauté internationale. Dans la première phase de ses activités, il était clair que les intentions de l'ICH ne concernaient que les institutions co-parrainantes puisque les démarches effectuées par d'autres pays individuels pour devenir membres ont été rejetées par le Comité directeur, au motif qu'elles étaient sans objet et risquaient d'engendrer une certaine confusion. Il faut cependant souligner que des séminaires de promotion de l'ICH ont déjà été organisés dans différentes régions du monde et que les pays participants se réfèrent aux directives de l'ICH comme à la "norme" internationale.

Cette interprétation du système de l'ICH pose un problème particulier à l'OMS, comme le laisse entrevoir la recommandation de la neuvième Conférence internationale des autorités de réglementation pharmaceutique (ICDRA) qui s'est tenue à Berlin en 1999. En effet, elle demande à l'OMS, lorsqu'elle assiste en observateur aux sessions de la Conférence, d'envisager toutes les conséquences des décisions prises pour les pays n'étant pas membres de l'ICH.

Avantages du système de l'ICH

La création de l'ICH, il y a dix ans, reflétait le besoin de rationaliser les différentes étapes du processus d'homologation de nouveaux médicaments, tel que le ressentaient l'industrie de la recherche et certains gouvernements. La tendance de nombreux pays à considérer les directives de l'ICH comme des normes internationales semble confirmer la nécessité d'un tel système. Le fait que les différents pays tendent de plus en plus à se référer aux directives de l'ICH témoigne de la qualité du contenu technique de ces directives. En effet, un grand nombre de scientifiques participant aux groupes de travail de l'ICH chargés d'élaborer les différentes directives ont contribué à l'excellent niveau du contenu technique et scientifique des recommandations. Leur position est la suivante: le fait de reconnaître que certaines directives présentent d'importantes omissions ne doit pas mettre en cause la qualité de celles qui ont déjà été approuvées.

Il est clair que, dès le départ, la structure de l'ICH était exclusive. Selon ceux qui défendent toujours cette position, cette forme de partenariat est parfaitement adaptée aux buts et aux objectifs de l'ICH. L'absence d'autres participants, comme l'industrie des génériques, n'était pas considérée comme un obstacle aux travaux de l'ICH, puisque le but initial n'était pas d'harmoniser la procédure d'homologation des médicaments génériques. De la même façon, les partenaires de l'ICH pourraient faire valoir que, avant d'appliquer les directives, les autorités de réglementation pharmaceutique des pays peuvent très bien faire appel aux groupes de consommateurs pour recevoir leurs commentaires. De plus, dans tous les pays membres de l'ICH, il existe des dispositifs adaptés qui permettent au public de commenter les directives avant leur adoption définitive.

L'une des critiques les plus importantes des travaux de l'ICH est que ses directives sont de plus en plus perçues comme "l'étalon or" d'une harmonisation internationale. L'ICH n'a jamais prétendu être officiellement mandatée, sur la scène internationale, pour produire des normes de portée mondiale et elle précise, en outre, qu'elle n'est pas en mesure d'imposer l'adoption de ces normes aux autorités nationales de réglementation pharmaceutique. Néanmoins, nombreux sont les pays qui considèrent l'adoption de ces directives comme une évolution nécessaire. Les partisans de l'ICH font remarquer par ailleurs que l'invitation de l'OMS à titre d'observateur avait pour but de garantir la prise en compte des préoccupations internationales liées à la protection des intérêts de la santé publique.

Enjeux pour l'OMS

Les recommandations sur le futur rôle de l'OMS vis-à-vis de l'ICH doivent tenir compte d'une part de la renommée actuelle acquise par l'ICH sur la scène internationale et de la possibilité d'appliquer les directives de l'ICH dans les pays non-membres et d'autre part, des critiques justifiées du système de l'ICH. L'OMS est la seule organisation internationale juridiquement mandatée à l'échelon international par 191 Etats Membres pour définir des normes mondiales pour la promotion et la protection de la santé publique. A l'inverse, l'ICH a été créée pour harmoniser les normes portant spécifiquement sur des éléments des réglementations pharmaceutiques de 17 pays économiquement développés où sont implantées les multinationales pharmaceutiques qui se consacrent à la recherche et à la mise au point de nouvelles molécules.

Par ailleurs, rien ne prouve que les directives de l'ICH auront des effets bénéfiques sur la protection de la santé publique. En effet, le remplacement des normes existantes peut avoir un impact sur la disponibilité des médicaments essentiels dans les pays en développement. Cela peut également fragiliser l'industrie des génériques et les laboratoires pharmaceutiques implantés dans les pays exclus de l'initiative tripartite de l'ICH, notamment parce que l'application des directives de l'ICH contribuera à alourdir les coûts de production.

Une usine de produits pharmaceutiques au Guatemala. L'harmonisation des réglementations pharmaceutiques fait l'objet d'un débat international complexe

Actuellement, l'OMS assiste aux réunions du Comité directeur de l'ICH en tant qu'observateur et elle a également été invitée à assister en observateur, aux travaux du Groupe mondial de coopération. Même si ce Groupe exprime le désir de rendre le processus de mondialisation consultatif et ouvert, cette initiative pourrait être source d'inquiétude pour l'OMS et les pays non-membres de l'ICH. En effet, même si la participation de l'OMS ne concerne pas le processus de prise de décision de l'ICH, elle serait considérée comme une ratification de la portée mondiale des directives de l'ICH. Bien que son mandat s'étende sur une scène internationale plus vaste, rien n'indique que l'ICH ait l'intention d'élargir le cercle de ses membres ou de modifier sa procédure d'élaboration des directives pour refléter ces nouvelles ambitions mondiales.

Une préoccupation couramment exprimée dans ce débat complexe est que la mise en place de normes différentes pour l'harmonisation des réglementations pharmaceutiques par l'ICH d'une part et par l'OMS d'autre part, aura pour effet une normalisation à deux niveaux - une norme supérieure pour les pays les plus riches et une norme inférieure pour les pays plus pauvres. Rien n'indique que cette préoccupation soit fondée. Toutefois, élever les normes à un niveau tel que cela empêcherait la production de médicaments essentiels serait extrêmement préoccupant. De plus, la logique qui justifie l'introduction de nouvelles technologies coûteuses pour mieux assurer l'innocuité des produits pharmaceutiques reste encore à démontrer dans de nombreuses situations.

L'évolution actuelle du mouvement d'harmonisation internationale des réglementations pharmaceutiques doit être considérée par l'OMS comme une incitation à revoir les normes et les directives qu'elle a déjà définies. Selon le comité d'examen, la définition de normes internationales devrait à juste titre rester du ressort de l'OMS et ne devrait refléter aucun autre intérêt que celui de la santé publique.

Le fait que les directives de l'ICH soient de plus en plus perçues dans les pays comme une norme mondiale devrait inquiéter l'OMS. Avant toute discussion sur la reconnaissance mondiale, il est impératif de soumettre les directives à l'examen d'un comité international qui contrôlera la faisabilité de leur application mondiale. Les procédures de consultation suivies par l'OMS sont nécessaires pour promouvoir les intérêts de la santé publique des populations de tous les pays. Dans certains cas, cela peut aboutir à la nécessité pour l'OMS d'élaborer des normes de qualité, d'innocuité et d'efficacité des produits génériques pour faire en sorte que les médicaments essentiels ne se trouvent pas éliminés du marché par des normes inadaptées aux contextes de fabrication et de commercialisation des génériques et des médicaments essentiels.

Recommandations pour l'OMS

L'ICH a très clairement affiché sa volonté de maintenir le statu quo pour atteindre l'efficacité optimale de son système. Toutefois, d'autres groupes ont incité l'ICH à modifier certaines de ses procédures. Il est peu probable qu'elle accepte un changement significatif dans la composition de son Comité directeur ou dans le processus actuel d'élaboration ou de modification des directives. Pourtant, il faudrait encourager l'OMS à chercher le moyen de collaborer plus étroitement avec l'ICH pour susciter et rechercher la contribution d'autres pays.

Il est proposé à l'OMS de mettre en œuvre les recommandations ci-après. L'application de ces recommandations dépendra des ressources qui seront attribuées.

• L'OMS continue de jouer son rôle d'observateur au sein du Comité directeur de l'ICH.

• Le comité d'examen propose que le statut d'observateur implique un rôle plus actif au sein de l'ICH. Cela pourrait prendre la forme de propositions de sujets pour l'élaboration de directives et d'avis émis sur les conséquences possibles pour la santé publique de certaines des directives proposées.

• L'OMS accepte son statut d'observateur au sein du Groupe mondial de coopération de l'ICH. Toutefois, des mesures doivent être prises pour éviter que cette participation ne soit interprétée comme une ratification des directives ou des procédures de l'ICH par les Etats Membres de l'OMS.

• L'OMS met en place un dispositif pour l'étude, la modification et/ou l'adoption des directives de l'ICH comme directives internationales de l'OMS pour les activités de réglementation pharmaceutique, au cas par cas.

Dans le cadre de ce dispositif, on organisera des consultations et des réunions pour examiner les directives existantes de l'ICH. A ces réunions participeront des représentants des pays, des experts et des universitaires autres que ceux intervenant déjà dans l'ICH, ainsi que des responsables des politiques et des conseillers scientifiques issus des pays membres et non-membres de l'ICH, représentatifs de tous les niveaux de l'activité de réglementation.

Cet examen pourrait aboutir à la ratification des directives par l'intermédiaire des organes directeurs de l'OMS ou par des dispositifs analogues.

• L'OMS devrait inclure les recommandations du groupe d'examen comme sujets de discussion de la dixième Conférence internationale des autorités de réglementation pharmaceutique (CIARP), prévue à Hong Kong en novembre 2001.

Le comité d'examen a considéré également qu'une participation plus active de l'OMS en tant que partenaire à part entière de l'ICH aurait l'avantage de permettre la prise en compte pleine et entière des problèmes de santé publique lors de l'élaboration des directives. Cependant, cela impliquerait un changement de structure notable pour l'ICH.

Source: WHO Drug Information, Vol. 14, No 3, 2000.