⁵ Gran parte de este epígrafe es una adaptación de SCHERER, 1996, capítulo 9.

La investigación y desarrollo de productos nuevos o perfeccionados desempeña un papel central en las actividades de las empresas farmacéuticas modernas. Esto no siempre fue así. Ha habido varias revoluciones en la forma de dirigir el negocio de los medicamentos con receta.

Incluso en una fecha tan tardía como los años treinta, el uso de métodos científicos para desarrollar nuevos medicamentos era infrecuente. Miles de años de experiencia habían servido para identificar muchas sustancias de origen natural que tenían propiedades terapéuticas, pero los remedios de charlatán también abundaban. Las estanterías de las farmacias estaban repletas de frascos que contenían sustancias químicas, orgánicas e inorgánicas, que se combinaban en la propia botica, bien para cumplir con la receta de un médico, o bien para satisfacer al paciente que pedía un alivio sintomático, con la receta preferida del propio farmacéutico.

Sin embargo, la química moderna empezó a demostrar, paulatinamente, que había métodos mejores. La aspirina fue uno de los primeros descubrimientos (MANN y PLUMMER, 1991, pp. 21-27). Desde, por lo menos, la época de Hipócrates, se usaba una sustancia derivada de la corteza del sauce blanco para aliviar la fiebre y el dolor. Hacia 1830, químicos alemanes y franceses extrajeron su componente activo para luego perfeccionarlo, obteniendo así el ácido salicílico. Pero el ácido salicílico, aunque aliviaba ciertos síntomas, causaba molestias gástricas graves y úlceras. En su búsqueda de nuevos mercados para los derivados de los tintes orgánicos sintéticos, de los cuales había dependido su crecimiento, la empresa alemana Bayer estableció en 1896 un laboratorio dedicado a crear y analizar derivados de los colorantes, por si tenían efectos medicinales. Los primeros éxitos condujeron a la síntesis de variantes moleculares perfeccionadas, entre las cuales el ácido acetilsalicílico - que denominó «Aspirina» - resultó ser el más seguro, el más eficaz y el más rentable.

Durante la primera década del siglo veinte, un académico alemán llamado Paul Ehrlich formuló una teoría que explicaba cómo pequeñas moléculas orgánicas interactuaban con las proteínas del cuerpo humano de la misma manera que las llaves con las cerraduras. Ehrlich descubrió muchas sustancias químicas nuevas que tenían efectos terapéuticos deseables, incluido el Salvarsan que fue el primer medicamento eficaz contra una enfermedad hasta entonces incurable, la sífilis. Más adelante, en 1935, la investigación desarrollada en los laboratorios de I. G. Farben, heredera resultante de la fusión de Bayer con otras empresas, condujo al descubrimiento de que cierta variante del tinte rojo combatía eficazmente infecciones estreptocócicas mortales. El componente activo era la sulfamida, uno de los primeros «medicamentos milagro». Se sintetizaron y se comprobaron numerosas sulfamidas y se encontraron versiones más seguras y variantes con propiedades diuréticas (que reducían la tensión arterial).

Las propiedades antibacterianas del hongo de origen natural penicillium notatum, fueron observadas casualmente y por primera vez en 1929 por Alexander Fleming en Inglaterra. Fleming no consiguió avanzar más la investigación, pero las propiedades terapéuticas de la penicilina fueron identificadas por Howard Florey y Ernest Chain en la Universidad de Oxford, a tiempo para que este primer antibiótico desempeñara, al tratar a los heridos de la Segunda Guerra Mundial, un gran papel como salvador de vidas.

El éxito de la penicilina sugirió a Selman Waksman, de la Universidad de Rutgers, la posibilidad de que otras esporas de origen natural pudieran tener efectos antibióticos. A comienzos de los años cuarenta, después de seleccionar y ensayar numerosas muestras de tierra, hizo dos importantes descubrimientos: un antibiótico nuevo específico, la estreptomicina, y más importante aún, un método sistemático para descubrir nuevas sustancias medicinales. Debido a que no existían patentes que prohibieran la fabricación de penicilina a nuevos competidores, y debido a que el Dr. Waksman insistió en otorgar licencias de su patente sobre la estreptomicina a todo solicitante, la competencia vía precios en la venta de los primeros antibióticos fue intensa. A finales de los años cuarenta, pocos (o ninguno) de los fabricantes de penicilina y de estreptomicina obtenían beneficios apreciables.

Sin embargo, la metodología de selección por criba de Waksman y la técnica empleada por Bayer para sintetizar y comprobar numerosas variantes moleculares orgánicas, aportaron a los fabricantes de medicamentos medios potentes para descubrir más medicamentos. Y en la mayoría de los casos, podían proteger estas nuevas sustancias con una patente y comercializarlas sin la competencia experimentada en el caso de la penicilina y la estreptomicina. Un antibiótico nuevo «de amplio espectro», llamado Aureomicina (clortetraciclina), fue comercializado a finales de 1948 por American Cyanamid y constituyó el primero de estos nuevos medicamentos milagrosos y patentados. Dicho antibiótico, además de otros nuevos, resultaron ser muy rentables para sus oferentes.

El atractivo que ofrecían los beneficios altos, indujo la entrada en el juego de otras muchas empresas que querían probar fortuna. Los gastos de I + D en la Industria farmacéutica norteamericana se dispararon desde una cifra estimada de cincuenta millones de dólares en 1951 a 378 millones de dólares en 1967 - lo que suponía una tasa media de crecimiento anual (en dólares corrientes) de un 12,6 por 100. Durante los veinticinco años siguientes, los gastos de I + D en las empresas norteamericanas siguieron aumentando a una tasa media de un 12,7 por 100 anual hasta alcanzar los 9,1 millardos de dólares en 1992.

Desde los años cincuenta hasta los setenta, la Industria orientó la investigación y desarrollo, con pocas excepciones, según la política de «probar cualquier frasco a tu alcance en el estante». Se ha dicho que sólo en 1970, los fabricantes farmacéuticos norteamericanos desarrollaron unas 703.900 pruebas sobre cultivos y en pequeños animales de sustancias nuevas de síntesis y de origen natural, de entre las cuales sólo mil resultaron ser lo suficientemente interesantes para pasar a ser experimentadas en el cuerpo humano. En la medida en que dicho proceso fuera orientado por una teoría sistemática, su desarrollo partió fundamentalmente de descubrimientos previos que demostraron que ciertas moléculas tenían efectos terapéuticos reconocidos. A raíz de estos descubrimientos, los químicos sintetizaron variantes de dichas moléculas a veces llamadas versiones «yo también» («me-toos») para ver si funcionaban mejor.

Conforme ha ido avanzando el conocimiento científico, la Industria ha evolucionado desde un método de selección puramente aleatorio hasta un proceso que se aproxima al llamado «diseño racional de medicamentos». Ampliando las primeras visiones de Paul Ehrlich, sabemos ahora que cada una de las innumerables proteínas del cuerpo humano tiene unas funciones específicas y que el buen o mal funcionamiento de estas proteínas es sensible a la adición de sustancias químicas en superficies receptoras clave. La configuración de los receptores se puede deducir a través de métodos como la cristalografía de rayos X, y se pueden diseñar las moléculas capaces de acoplarse a estos receptores. De esta forma, la búsqueda se reduce a unas clases específicas de moléculas posiblemente terapéuticas. Sin embargo, esto pocas veces finaliza la búsqueda. Se necesitan una buena dosis de ensayo y error, incluidas pruebas sobre animales y posteriormente sobre seres humanos, para descubrir la molécula exacta entre muchas posibilidades, es decir, una que sea eficaz sin efectos secundarios negativos graves.

Es incipiente, pero tiene enorme potencial, la posibilidad de utilizar métodos de manipulación genética y clonación para sintetizar las proteínas que, o bien regulan los mecanismos corporales o bien corrigen los defectos existentes en los mecanismos reguladores. Hay razones para creer que la revolución genética es el heraldo de una nueva edad de oro de los descubrimientos farmacéuticos.