Assurance de la qualité des produits pharmaceutiques - Recueil de directives et autres documents - Volume 1
(1998; 278 pages) [English] View the PDF document
Table of Contents
Open this folder and view contentsIntroduction
Open this folder and view contents1. Réglementation pharmaceutique nationale
Open this folder and view contents2. Evaluation et homologation des produits
Open this folder and view contents3. Distribution
Open this folder and view contents4. Pharmacopée internationale et activités connexes
Close this folder5. Tests simplifiés
View the documentCollaboration dans le cadre du programme sur les tests simplifiés1
Open this folder and view contents6. Services de laboratoire
Open this folder and view contents7. Commerce international des produits pharmaceutiques
Open this folder and view contents8. Produits contrefaits
Open this folder and view contents9. Formation
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Collaboration dans le cadre du programme sur les tests simplifiés1

1Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux Préparations pharmaceutiques. Vingt-neuvième Rapport. Organisation mondiale de la Santé, 1984 (OMS, Série de Rapports techniques, N° 704).

Introduction

Dans son vingt-huitième rapport, le Comité d'experts des Spécifications relatives aux Préparations pharmaceutiques s'est mis d'accord sur le fait que les objectifs fondamentaux des tests simplifiés (ou de base) destinés aux produits pharmaceutiques, qui ont fait l'objet de discussions préliminaires dans les vingt-sixième et vingt-septième rapports de ce Comité, doivent être définis comme suit:

«a) constituer des méthodes simples et facilement applicables de vérification de l'identité des principes actifs en utilisant une gamme limitée de réactifs facilement disponibles;

b) fournir un moyen pratique de confirmer l'identité d'un médicament, lorsqu'il n'existe pas de laboratoires entièrement équipés;

c) fournir un moyen de vérification rapide de l'identité dans les cas où il faut identifier chaque récipient d'un lot important (l'évaluation totale de la qualité d'un tel lot est généralement réalisée sur un échantillon constitué d'un mélange de prélèvements des divers récipients); et

d) indiquer si une altération importante s'est produite dans certaines substances dont on sait qu'elles se décomposent facilement dans des conditions défavorables.»

Le Comité a fait remarquer que les tests simplifiés ne sont en aucun cas destinés à remplacer les normes qui figurent dans les monographies de la Pharmacopée. Celles-ci donnent une garantie de qualité alors que les tests simplifiés ne servent qu'à confirmer l'identité.

Les modes opératoires d'analyse des substances pharmaceutiques mis au point jusqu'à présent sont regroupés dans le document non publié WHO/PHARM/81.506/Rev.1.2 Le mode opératoire utilisé pour confirmer l'identité comporte une ou plusieurs réactions de caractérisation, avec apparition d'une coloration, d'un précipité, ou d'une fluorescence, ainsi que les renseignements concernant les propriétés physiques de la substance, ses caractéristiques de fusion et fréquemment le point de fusion des mélanges eutectiques.

2 Depuis la parution de ce texte, deux volumes de modes opératoires ont été publiés (voir Introduction, page 170).

La recherche d'une dégradation importante comporte un ou plusieurs tests simples basés sur la description des propriétés physiques, de la solubilité ou des réactions caractéristiques en tubes à essais. Ces tests ont été mis au point au cours d'épreuves de stabilité réalisées dans des conditions normalisées; exposition à l'air à des températures de 50 °C et de 70 °C avec un degré d'humidité de 100%, à l'abri de la lumière. Ces tests sont destinés à mettre en évidence une dégradation de 10% ou plus.

Outre les réactions en tubes à essais et la détermination du point de fusion, des techniques faisant appel à la chromatographie en couche mince ont été mises au point.

On trouvera ci-joint un protocole destiné à faciliter la mise au point et le contrôle des tests simplifiés.

Protocole destiné à la mise au point et au contrôle des tests simplifiés

1. Mise au point des tests

a) Les tests concernant chaque substance médicamenteuse et les formes galéniques correspondantes devront, chaque fois que cela sera possible, être tous mis au point par la même personne. Une seule personne devra être chargée de mettre au point les tests concernant une substance médicamenteuse et/ou une forme galénique données. Lorsque des tests adaptés existent dans la Pharmacopée internationale, on devra leur accorder la priorité, et leur description ne devra pas être modifiée sans nécessité.

b) Pour assurer une bonne répartition des tâches, chaque chercheur devra établir la liste des substances médicamenteuses disponibles localement.

c) Lorsqu'un texte proposé se révèle inadapté au cours des épreuves de validité effectuées dans d'autres laboratoires, son auteur en sera informé et devra se charger d'en élaborer un autre. A cette fin, tous les échantillons utilisés au cours des épreuves de validité des tests devront lui être envoyés, par l'intermédiaire de l'OMS si nécessaire. Dans tous les cas, la priorité sera donnée aux tests basés sur les réactions de caractérisation en tubes à essais et sur les caractéristiques de fusion. Les tests en tubes à essais peuvent mettre en jeu des réactions de coloration, de fluorescence ou de précipitation.

Afin d'uniformiser un peu les réactions utilisées pour la mise au point des tests simplifiés, les méthodes ci-dessous sont recommandées.

Elément ou groupe fonctionnel actif

Principe de la réaction

chlorures ou chlorhydrates

- précipitation par AgNO3
- afin de bien caractériser le chlorure d'argent formé, il est toujours préférable de le séparer avant de vérifier qu'il se dissout dans l'ammoniaque (sans quoi une précipitation des autres bases peut se produire en milieu alcalin)

chlore constitutif

- calcination en présence de Na2CO3, puis réaction avec AgNO3, après acidification

fluorures et fluor constitutif

- empêchent le mélange sulfochromique de mouiller la paroi intérieure du tube qui le contient

sulfates

- précipitation par BaCl2

soufre constitutif

- fusion en présence de NaOH ou de Na2CO3, puis réaction avec BaCl2 après acidification avec HCl

soufre hétérocyclique

- chauffage en présence de Zn et de HCl: formation de sulfure d'hydrogène mis en évidence avec du papier à l'acétate de plomb

ion sodium

- précipitation par l'acétate de magnésium et d'uranyle

ion potassium

- précipitation par le cobaltinitrite de sodium

composés saturés

- pas de décoloration du brome (préparé à partir de KBr + KBrO3 + HCl)

composés réducteurs

- formation d'un précipité rouge en solution à chaud avec le tartrate cupro-potassique
- formation d'un miroir d'argent en solution ammoniacale avec le nitrate d'argent

liaisons multiples (doubles ou triples)

- le permanganate vire au brun en milieu alcalin

glycols

- précipitation de l'iodate d'argent obtenu par réaction avec le periodate d'argent

cétones énolisables

- apparition d'une coloration avec le nitro-prussiate et NaOH

phénols

- apparition d'une coloration avec le sel de diazonium de l'acide sulfanilique en milieu alcalin
- apparition d'une coloration avec un sel ferrique (on obtient différentes colorations avec le même réactif et les ions formiate et acétate, l'ion benzoate, l'acétylacétone et les cétones énolisables, la phénazone, l'acide camphocarboxylique, la colchicéine, l'acide phénylpyruvique, les acides-alcools, les acides aminés)
- on obtient une coloration par réaction avec une aminé aromatique primaire et l'hypochlorite

ortho diphénols

- coloration de l'ion molybdate en milieu acide

aminés aliphatiques et acides aminés

- coloration avec l'hydrate de tricétohydrindène (ninhydrine) et la pyridine

acides aminés

- formation d'un précipité coloré en présence d'ion cuivrique et de NaOH

aminés aromatiques primaires

- coloration avec le diméthylaminobenzaldéhyde en milieu acide
- diazotation par action de l'ion nitrite en milieu acide, suivie de celle du naphtol-2 en milieu alcalin
- apparition d'une coloration en présence d'un phénol et d'hypochlorite

composés nitrés aromatiques

- réduction par le zinc en milieu acide et identification de l'aminé obtenue à l'aide de l'une des réactions décrites ci-dessus

sels d'ammonium ou aminés aliphatiques

- réaction avec NaOH, les vapeurs de la base libérée sont mises en évidence avec du papier indicateur pH

alcaloïdes ou bases azotées de haute masse moléculaire

- formation d'un précipité avec l'acétate potassio-mercurique

esters

- réaction avec l'hydroxylamine, puis mise en évidence de l'acide hydroxamique formé par apparition d'une coloration après addition d'un sel ferrique
- odeur caractéristique de l'acétate d'éthyle obtenu par chauffage en présence d'acide sulfurique et d'éthanol

structures complexes polyhydroxylées ou polyinsaturées

- apparition d'une coloration avec l'acide phosphorique
- apparition d'une coloration avec l'acide sulfurique seul, ou en ajoutant un mélange acide nitreux/acide nitrique, du molybdate, du bichromate ou du formaldéhyde

xanthines

- chauffage à siccité de la substance en présence de HCl et d'eau oxygénée, puis obtention d'une coloration par action de l'ammoniaque sur le résidu

barbituriques

- on obtient une coloration en présence d'un sel de cobalt en solution ammoniacale

2. Contrôle des tests

a) Substances médicamenteuses: si on choisit un test de la Pharmacopée, aucune vérification n'est nécessaire. Dans les autres cas, la vérification dans un seul laboratoire sera suffisante.

b) Formes galéniques: dans chaque cas, la vérification doit être effectuée dans au moins quatre laboratoires différents choisis de façon représentative sur une base régionale. Les tests doivent être réalisés sur les formes galéniques solides pour administration orale disponibles localement, sous leur nom de marque ou sous leur nom générique et contenant la substance en question.

3. Coordination

La responsabilité de la coordination et de la surveillance du programme incombe à l'OMS qui veillera en particulier à la bonne répartition des tâches entre les différents collaborateurs.

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