Assurance de la qualité des produits pharmaceutiques - Recueil de directives et autres documents - Volume 1
(1998; 278 pages) [English] View the PDF document
Table of Contents
Open this folder and view contentsIntroduction
Open this folder and view contents1. Réglementation pharmaceutique nationale
Open this folder and view contents2. Evaluation et homologation des produits
Open this folder and view contents3. Distribution
Close this folder4. Pharmacopée internationale et activités connexes
View the documentDirectives pour la préparation et l'examen des monographies destinées à figurer dans la pharmacopée internationale1
View the documentValidation des méthodes d'analyse des produits pharmaceutiques1
Close this folderDirectives générales pour l'établissement, l'entretien et la distribution des substances chimiques de référence1
View the document1. Critères relatifs à la nécessité d'établir des substances chimiques de référence
View the document2. Evaluation des substances de référence
Open this folder and view contents3. Méthodes chimiques et physiques utilisées pour évaluer les substances de référence
Open this folder and view contents4. Manipulation et distribution des substances de référence
View the document5. Substances de référence étalonnées par rapport aux substances chimiques internationales de référence
View the document6. Moyens d'encourager l'échange efficace d'informations et d'assurer la coopération entre les institutions chargées d'établir des substances de référence
View the documentRecommandations générales pour la préparation et l'utilisation des spectres infrarouges dans l'analyse des produits pharmaceutiques1
View the documentListe des substances chimiques internationales de référence disponibles1
View the documentListe des spectres infrarouges internationaux de référence disponibles1
Open this folder and view contents5. Tests simplifiés
Open this folder and view contents6. Services de laboratoire
Open this folder and view contents7. Commerce international des produits pharmaceutiques
Open this folder and view contents8. Produits contrefaits
Open this folder and view contents9. Formation
View the documentOMS bibliographie thématique
View the documentCouverture arrière
 

1. Critères relatifs à la nécessité d'établir des substances chimiques de référence

C'est une entreprise longue et coûteuse que de produire, valider, entretenir et distribuer des substances chimiques de référence.2 Il est, par conséquent, très important de restreindre le travail en cause en examinant de manière critique la nécessité de telle ou telle substance. La demande de nouvelles substances de référence est souvent liée à une certaine façon de concevoir les normes relatives aux produits nouveaux. Il se peut, par exemple, que telle ou telle spécification recommande certaines méthodes exigeant l'établissement d'une substance de référence qui sera utilisée comme étalon de comparaison, et la première question qui se pose est donc de savoir si l'on ne pourrait pas procéder de manière à éviter le recours à un tel étalon tout en donnant des résultats aussi satisfaisants. Par exemple, une méthode d'analyse fondée sur une relation stœchiométrique peut, dans des conditions données, être aussi valable qu'une autre faisant appel à la spectrophotométrie d'absorption dans l'ultraviolet tout en évitant le recours éventuel à une substance de référence.

2 Dans le présent document, on entend par substance chimique de référence un produit d'uniformité reconnue, destiné à être utilisé dans des épreuves physiques ou chimiques au cours desquelles ses propriétés sont comparées à celles de la substance à expertiser, et possédant un degré de pureté correspondant à l'usage auquel on le destine.

Les méthodes d'analyse actuellement préconisées par différentes normes relatives aux préparations et produits pharmaceutiques, et qui pourraient justifier l'emploi d'une substance chimique de référence, se rangent dans les catégories suivantes:

a) spectrophotométrie infrarouge utilisée soit pour l'identification, soit pour le dosage;

b) méthodes de dosage par spectrophotométrie d'absorption dans l'ultraviolet;

c) méthodes quantitatives fondées sur le développement d'une coloration et la mesure de son intensité, que ce soit par comparaison visuelle ou au moyen d'un instrument;

d) méthodes d'identification ou de dosage comportant une séparation chromatographique;

e) méthodes quantitatives (notamment méthodes automatisées) se basant sur d'autres techniques de séparation qui font appel à la répartition de la substance à doser entre plusieurs phases de solvants et dans lesquelles le rendement du processus d'extraction peut dépendre des conditions opératoires qui varient dans le temps et d'un laboratoire à l'autre;

f) méthodes quantitatives, souvent titrimétriques mais parfois aussi gravimétriques, qui reposent sur des relations non stoechiométriques;

g) méthodes fondées sur la mesure du pouvoir rotatoire;

h) méthodes susceptibles de nécessiter une substance de référence constituée de composants connus dans des proportions fixées (par exemple isomères cis-trans).

Tous les spécialistes s'accordent à reconnaître que certaines méthodes figurant dans les catégories ci-dessus exigent une substance de référence. C'est le cas, par exemple, de la chromatographie en couche mince utilisée comme méthode d'identification, du fait que la migration d'une substance par rapport au front du solvant dépend des conditions opératoires: certaines de ces conditions, telles que la température et la composition de la phase mobile, sont faciles à contrôler; d'autres, telles que l'épaisseur exacte et la teneur en eau de la couche déposée sur la chromatoplaque ainsi que le degré de saturation de l'enceinte, ne peuvent pas être reproduites d'une manière rigoureusement identique. Les méthodes non stœchiométriques, telles que le titrage par l'iode des pénicillines et le dosage titrimétrique de l'acide ascorbique à l'aide d'un indophénol, en constituent d'autres exemples.

Il arrive toutefois que les opinions divergent quant à la nécessité d'une substance de référence. Certains ont avancé, par exemple, que de telles substances n'étaient pas essentielles en spectroscopie infrarouge; on pourrait en effet s'en passer soit en définissant certaines caractéristiques du spectre, soit en comparant le spectre de la substance étudiée à un «spectre authentique». A l'heure actuelle, ces méthodes se heurtent dans certains cas à des difficultés qui tiennent aux différences entre instruments que ce soit dans le mode de présentation des spectres, ou dans le pouvoir de résolution; en outre, s'y ajoutent les problèmes liés au polymorphisme et à la solvatation. Il n'en reste pas moins que cette conception, dans les cas où elle pourrait être appliquée, permettrait de réduire de façon sensible le nombre de substances de référence nécessaires, tout en limitant également l'usage de ces substances à d'autres fins.

C'est probablement en spectrophotométrie d'absorption dans l'ultraviolet que la question des substances de référence a soulevé le plus de controverses. Certains recueils (par exemple la pharmacopée des Etats-Unis) exigent la comparaison des caractéristiques spectrales de la substance examinée à celles d'une substance de référence ayant subi un traitement identique, alors que d'autres (par exemple les pharmacopées européenne, britannique et la troisième édition de la Pharmacopée internationale) se basent sur la mesure de l'extinction spécifique et la comparaison du résultat obtenu à des valeurs données. Ces deux méthodes ont leurs avantages, mais prêtent toutes deux à la critique. Ainsi, un opérateur prenant un spectre dans de mauvaises conditions ou avec un instrument mal entretenu pourra être amené à considérer tel ou tel échantillon comme acceptable, sans pour autant que le dosage puisse être considéré comme valable. Inversement, des conditions insuffisamment contrôlées et une valeur d'extinction donnée risquent de conduire au rejet d'un échantillon satisfaisant. Il faut également reconnaître qu'en dépit des progrès considérables qui ont été faits au cours des dix dernières années dans la stabilité, l'exactitude et la précision des spectrophotomètres ultraviolets, des variations se produisent encore d'un instrument à l'autre qui risquent de rendre aléatoire la validité de l'emploi de valeurs données d'extinction spécifique.

Ces considérations, qui dans une certaine mesure valent également pour d'autres techniques instrumentales telles que la spectroscopie dans l'infrarouge, font qu'il est essentiel de définir des critères appropriés concernant l'efficacité des divers instruments. D'où la nécessité d'une nouvelle classe de substances de référence destinée à permettre l'étalonnage de ces instruments et la normalisation des méthodes. Par exemple, la Pharmacopée internationale (troisième édition, vol. 1, page 35) prescrit l'emploi de verres au didyme ou à l'holmium pour l'étalonnage en longueur d'onde ou de solutions étalons de bichromate ou de nitrate de potassium pour l'étalonnage en densité optique des spectrophotomètres ultraviolets. Dans le domaine de la normalisation des méthodes, des substances de référence peuvent être nécessaires pour étalonner, par exemple, des appareils destinés aux épreuves de dissolution, mais de telles substances n'entrent pas dans le champ du présent examen des substances chimiques de référence.

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