Assurance de la qualité des produits pharmaceutiques - Recueil de directives et autres documents - Volume 1
(1998; 278 pages) [English] View the PDF document
Table of Contents
Open this folder and view contentsIntroduction
Open this folder and view contents1. Réglementation pharmaceutique nationale
Open this folder and view contents2. Evaluation et homologation des produits
Open this folder and view contents3. Distribution
Close this folder4. Pharmacopée internationale et activités connexes
View the documentDirectives pour la préparation et l'examen des monographies destinées à figurer dans la pharmacopée internationale1
View the documentValidation des méthodes d'analyse des produits pharmaceutiques1
Open this folder and view contentsDirectives générales pour l'établissement, l'entretien et la distribution des substances chimiques de référence1
View the documentRecommandations générales pour la préparation et l'utilisation des spectres infrarouges dans l'analyse des produits pharmaceutiques1
View the documentListe des substances chimiques internationales de référence disponibles1
View the documentListe des spectres infrarouges internationaux de référence disponibles1
Open this folder and view contents5. Tests simplifiés
Open this folder and view contents6. Services de laboratoire
Open this folder and view contents7. Commerce international des produits pharmaceutiques
Open this folder and view contents8. Produits contrefaits
Open this folder and view contents9. Formation
View the documentOMS bibliographie thématique
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Validation des méthodes d'analyse des produits pharmaceutiques1

1 Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques. Trente-deuxième Rapport. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 1992 (OMS, Série de Rapports techniques, N° 823).

1. Qu'est-ce que la validation analytique?

Le contrôle analytique d'un médicament ou de certains de ses constituants est indispensable pour garantir que le médicament en question restera sûr et efficace pendant toute sa durée de validité proposée, c'est-à-dire pendant les phases de stockage, de distribution et d'utilisation. Ce contrôle doit autant que possible être effectué selon des spécifications élaborées et validées lors de la mise au point du produit. Ainsi, on aura l'assurance que les spécifications de qualité sont applicables non seulement à la préparation pharmaceutique qui a servi à établir les caractéristiques biologiques des principes actifs, mais aussi aux formes galéniques mises sur le marché. A partir du moment où l'évaluation biomédicale du produit est terminée, les spécifications constituent la seule base d'acceptabilité de tous les lots ultérieurs.

La validation des méthodes analytiques a pour principal objectif de s'assurer qu'une méthode analytique donnée donnera des résultats suffisamment fiables et reproductibles, compte tenu du but de l'analyse. Il faut donc définir correctement à la fois les conditions dans lesquelles la méthode sera utilisée et le but dans lequel elle sera employée. Ces principes s'appliquent à toutes les méthodes utilisées par un fabricant de produits pharmaceutiques, qu'elles soient ou non décrites dans une pharmacopée.

Les présentes directives s'appliquent aux méthodes utilisées pour examiner les caractéristiques chimiques et physico-chimiques d'un produit, mais la plupart d'entre elles sont également applicables aux méthodes microbiologiques et biologiques.

2. Présentation des données relatives aux méthodes analytiques figurant dans les dossiers de demande d'homologation de produits ou dans les monographies de la pharmacopée

Les données relatives aux méthodes analytiques présentées à l'appui d'une spécification proposée pour une substance (principe actif ou excipient) ou une préparation pharmaceutique particulière devraient être regroupées sous trois rubriques principales:

1. Justification de la méthode d'essai proposée, par comparaison avec les autres approches possibles. Si la méthode proposée est inhabituelle, les bases scientifiques sur lesquelles elle s'appuie devraient également être expliquées. Si cette méthode est destinée à remplacer une méthode existante, des données comparatives doivent être fournies.

2. Description de la méthode avec tous les détails jugés nécessaires pour permettre à des techniciens ayant reçu la formation appropriée de la reproduire de façon fiable. Les réactifs nécessaires doivent être définis (soit explicitement, soit par référence à des publications facilement disponibles) et tous les détails sur les moyens de se procurer les substances de référence éventuellement nécessaires doivent être donnés. Lorsque la méthode fait appel à des principes bien connus de chimie analytique, il n'est généralement pas nécessaire de donner les formules servant à calculer les résultats. Par contre, si la méthode est complexe, la formule complète de calcul des résultats doit être indiquée et tous les termes doivent en être définis.

3. Données de validation. Chacune des caractéristiques de performances applicables à la méthode analytique proposée (voir section 4) doit faire l'objet d'une évaluation fondée sur des données expérimentales, lorsque les données présentées à des fins d'homologation ont été obtenues par des méthodes de la pharmacopée, elles peuvent s'appuyer sur des données de validation beaucoup plus sommaires, car il est admis que les méthodes de la pharmacopée ont déjà été correctement validées. Toutefois, il peut être nécessaire d'apporter la preuve que ces méthodes s'appliquent bien au produit analysé, notamment s'il s'agit d'une préparation galénique.

3. Caractéristiques des méthodes analytiques

On trouvera ci-après la liste et la définition (dans le présent contexte) des caractéristiques qui peuvent être spécifiées pour une méthode analytique, avec des indications sur la façon de les déterminer.

Toutes ces caractéristiques ne sont pas applicables à toutes les méthodes d'essai ou à tous les produits à analyser. Cela dépend en grande partie du but de l'analyse. Cet aspect de la validation est examiné à la section 4.

Exactitude

L'exactitude d'une méthode est le degré de concordance entre les résultats obtenus et la vraie valeur de la grandeur mesurée, l'exactitude peut être déterminée en appliquant la méthode à des échantillons du produit à analyser préparés par une méthode quantitative exacte. Chaque fois que possible, ces échantillons doivent contenir tous les constituants du produit en question, y compris l'analyte. Il convient aussi de préparer des échantillons dans lesquels ont été incorporées des quantités d'analyte supérieures et inférieures d'environ 10% à la plage des résultats escomptés. L'exactitude peut également être déterminée en comparant les résultats de la méthode à ceux obtenus avec une autre méthode déjà validée.

Précision

La précision d'une méthode est le degré d'accord entre les résultats obtenus lors d'essais différents. Elle est mesurée par la dispersion des résultats individuels de part et d'autre de la moyenne et elle est généralement représentée par l'écart-type ou par le coefficient de variation (écart-type relatif) calculé après avoir appliqué la méthode complète de façon répétée à un certain nombre d'échantillons identiques prélevés sur le même lot homogène de produit à analyser.

Répétabilité

Cette mesure de la variation des résultats au sein d'un même laboratoire caractérise la précision obtenue lorsque la méthode est répétée par le même analyste dans les mêmes conditions (réactifs, matériel, réglage, laboratoire) dans un court intervalle de temps. La répétabilité d'une méthode est évaluée en procédant à des déterminations complètes et distinctes sur des échantillons identiques provenant du même lot homogène de produit. Cela permet d'évaluer la précision de la méthode dans les conditions opératoires normales.

Reproductibilité

C'est la précision de la méthode lorsqu'elle est appliquée dans des conditions différentes - généralement dans des laboratoires différents - à des échantillons distincts, théoriquement identiques, prélevés sur le même lot homogène de produit à analyser. La comparaison des résultats obtenus par différents analystes, avec un matériel différent, ou à des dates différentes, peut aussi fournir des informations précieuses à cet égard.

Robustesse

La robustesse est la qualité d'une méthode capable de donner des résultats d'une exactitude et d'une précision acceptables dans des conditions diverses. Elle permet d'évaluer dans quelle mesure les résultats obtenus sur des échantillons distincts, théoriquement identiques, prélevés sur le même lot homogène de produit à analyser, subissent l'influence des changements apportés aux conditions opérationnelles ou environnementales, dans la limite des spécifications établies pour la méthode.

Linéarité et domaine d'utilisation

La linéarité d'une méthode analytique est sa capacité à donner des résultats directement proportionnels à la concentration de l'analyte dans les échantillons. Le domaine d'utilisation est l'intervalle entre la concentration la plus faible et la concentration la plus élevée dont on a démontré qu'elles pouvaient être déterminées avec une précision, une exactitude et une linéarité acceptables. Ces caractéristiques sont déterminées en appliquant la méthode à une série d'échantillons dont les concentrations en analyte couvrent tout le domaine d'utilisation proposé. Lorsque la relation entre la réponse et la concentration n'est pas linéaire, la méthode peut être étalonnée à l'aide d'une courbe d'étalonnage.

Sélectivité

La sélectivité ou spécificité d'une méthode est son aptitude à mesurer la concentration de l'analyte sans interférence de la part des autres constituants de l'échantillon (par exemple, impuretés résultant de la fabrication ou de la dégradation du produit, ou constituants autres que l'analyte, que ces substances soient pharmacologiquement actives ou inertes). La sélectivité (ou l'absence de sélectivité) peut s'exprimer par l'erreur systématique constatée dans les résultats obtenus avec l'analyte en présence des concentrations escomptées des autres constituants, par comparaison avec les résultats obtenus en l'absence de ces substances. Lorsque tous les autres constituants sont connus et disponibles, la sélectivité peut être déterminée en comparant les résultats obtenus avec l'analyte seul et avec l'analyte additionné des substances soupçonnées de provoquer des interférences. Lorsque ces substances n'ont pu être identifiées ou ne sont pas disponibles, on peut souvent évaluer la sélectivité en ajoutant des quantités connues d'analyte pur à des échantillons dans lesquels la concentration des autres constituants est maintenue constante et en déterminant la quantité d'analyte retrouvée.

Sensibilité

La sensibilité est l'aptitude de la méthode à détecter de petites variations de concentration. Elle est représentée par la pente de la courbe d'étalonnage. On doit éviter de donner à ce terme un sens plus général englobant la limite de détection et/ou la limite de dosage.

Limite de détection

La limite de détection est la plus faible concentration de l'analyte qu'il est possible de détecter, mais pas nécessairement de doser, à l'aide d'une méthode spécifique, dans les conditions expérimentales imposées. Cette limite est généralement exprimée sous forme de concentration (par exemple en microgrammes par litre). Lorsque la mesure finale est basée sur la lecture d'un instrument, il convient de tenir compte du bruit de fond (caractéristiques du rapport signal/bruit des réponses observées).

Limite de dosage

La limite de dosage est la plus faible concentration d'analyte qui puisse être déterminée dans un échantillon avec une exactitude et une précision acceptables lorsqu'on applique la méthode indiquée. Pour établir cette limite, on analyse des échantillons contenant des quantités décroissantes et on détermine le niveau le plus faible pour lequel l'exactitude et la précision restent acceptables. Lorsque l'évaluation finale s'appuie sur la lecture d'un instrument, il peut être nécessaire de déterminer le bruit de fond (rapport signal/bruit) et d'en tenir compte. Dans bien des cas, la limite de dosage est approximativement le double de la limite de détection.

4. Quelles sont les caractéristiques analytiques applicables dans un cas particulier?

Toutes les caractéristiques mentionnées dans la section 3 ne doivent pas obligatoirement être prises en compte dans tous les cas; il faut donc déterminer dans chaque cas celles qui sont importantes. Toutefois, les principes ci-après sont généralement applicables.

Les méthodes utilisées pour examiner les produits pharmaceutiques peuvent être classées en quatre grandes catégories:

• Classe A: Epreuves destinées à établir l'identité des substances pharmaceutiques en vrac ou d'un constituant d'une préparation pharmaceutique terminée.

• Classe B: Méthodes destinées à détecter et à doser des impuretés dans une substance en vrac ou dans une préparation terminée.

• Classe C: Méthodes utilisées pour déterminer quantitativement la concentration d'une substance en vrac ou d'un des principaux constituants d'une préparation pharmaceutique terminée.

• Classe D: Méthodes utilisées pour déterminer les caractéristiques des préparations pharmaceutiques terminées, par exemple le profil de dissolution ou l'uniformité de la teneur en principe actif.

Le tableau 1 peut servir de guide pour déterminer les caractéristiques applicables dans chaque cas. Nonobstant ces généralisations, il y a évidemment des cas où certaines caractéristiques qui ne sont pas mentionnées peuvent être nécessaires, et vice versa. En outre, le but recherché peut influer sur le choix des caractéristiques et l'importance qui doit leur être accordée. Par exemple, le tableau 1 mentionne la précision parmi les caractéristiques exigées des méthodes des classes B, C et D, mais cette précision peut être plus ou moins grande selon le cas. Ainsi, il n'est peut-être pas nécessaire que l'estimation d'une impureté soit aussi précise que le dosage quantitatif d'une substance en vrac. De même, la précision d'une méthode de contrôle de l'uniformité de la teneur (classe D) pourrait être acceptable malgré une certaine erreur systématique, alors qu'une telle erreur serait inadmissible dans le dosage quantitatif d'une préparation pharmaceutique (classe C). Autre exemple: les caractéristiques exigées d'une méthode destinée à établir l'identité d'une nouvelle molécule active pour laquelle aucune donnée n'a encore été présentée devront probablement être beaucoup plus strictes que pour une méthode servant à vérifier l'identité d'une substance connue depuis longtemps en vue de son inclusion dans une pharmacopée.

L'importance des différentes caractéristiques n'est pas nécessairement la même selon qu'une méthode est destinée à figurer dans une pharmacopée ou à appuyer une demande d'homologation. Par exemple, la robustesse est une caractéristique essentielle des méthodes de la pharmacopée, mais elle peut être moins importante dans les spécifications établies par un fabricant pour le contrôle d'un de ses produits.

Tableau 1 Caractéristiques à prendre en compte pour les différents types de méthodes analytiques

 

Classe A

Classe B

Classe C

Classe D

   

Méthodes quantitatives

Méthodes qualitatives

   

Exactitude

 

X

 

X

Xa

Précision

 

X

 

X

X

Robustesse

X

X

X

X

X

Linéarité et domaine d'utilisation

 

X

 

X

X

Sélectivité

X

X

X

X

X

Limite de détection

X

 

X

   

Limite de dosage

 

X

     

a Une certaine erreur systématique peut être autorisée.

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