Des mesures pharmacodynamiques effectuées chez des volontaires sains ou des patients peuvent être utilisées pour établir l'équivalence de deux médicaments. C'est le cas par exemple si le médicament ou/et ses métabolites dans le plasma ou l'urine ne peuvent être dosés avec une exactitude et une sensibilité suffisantes. En outre, des études pharmacodynamiques chez l'homme sont nécessaires si la mesure de la concentration du médicament ne peut être utilisée pour démontrer son efficacité et son innocuité, par exemple pour les médicaments à usage topique qui ne sont pas destinés à être absorbés dans la circulation générale.

Si l'on a recours à des études de pharmacodynamique, elles doivent être menées dans des conditions aussi rigoureusement contrôlées que des études de bioéquivalence, dans le respect des bonnes pratiques cliniques (BPC) pour l'essai des médicaments (5).

Lors de la planification, de la conduite et de l'évaluation des résultats d'une étude destinée à démontrer l'équivalence de deux médicaments par la mesure de leurs effets pharmacodynamiques, les conditions ci-après doivent être respectées.

- la réponse mesurée doit être un effet pharmacologique ou thérapeutique en rapport avec l'efficacité et/ou la sécurité revendiquée;

- la méthodologie doit être validée du point de vue de la précision, de l'exactitude, de la reproductibilité et de la spécificité;

- ni le produit à évaluer, ni le produit de référence ne doivent produire une réponse maximale lors de l'étude, car il risque d'être impossible d'établir une différence entre des formulations administrées à des doses qui provoquent un effet maximal ou quasi maximal; il peut être nécessaire de prévoir l'étude des relations dose-réponse dès la conception du protocole;

- la réponse doit être mesurée de façon quantitative en opérant en double aveugle et pouvoir être enregistrée de façon répétitive à l'aide d'un appareil approprié, de façon à fournir un enregistrement des événements pharmacodynamiques qui seront utilisés comme substituts des concentrations plasmatiques. Lorsque de telles mesures sont impraticables, il est possible d'utiliser des enregistrements sur des échelles analogiques visuelles. Si les données se limitent à des mesures qualitatives (par catégorie), il faudra appliquer des méthodes d'analyse statistique spéciales appropriées;

- les sujets ne répondant pas au traitement doivent être exclus de l'étude par un dépistage préalable. Les critères utilisés pour distinguer les sujets ne répondant pas au traitement doivent être indiqués dans le protocole;

- lorsqu'un effet placebo important est susceptible de se produire, il doit en être tenu compte dans la conception de l'étude, par exemple en prévoyant une troisième phase de traitement avec un placebo;

- la pathologie sous-jacente et l'évolution naturelle de l'affection doivent être prises en compte lors de la conception de l'étude et des informations doivent être fournies sur la reproductibilité des conditions de base initiales;

- s'il n'est pas possible d'effectuer une étude croisée, on aura recours à la méthode des groupes parallèles.

Dans les études où il est possible d'enregistrer des variables continues, l'évolution de l'intensité de l'effet du médicament au cours du temps peut être décrite de la même façon que si l'on mesurait les concentrations plasmatiques et il est possible de calculer des paramètres décrivant la surface sous la courbe représentant l'effet en fonction du temps, la réponse maximale et le moment où elle se produit.

Les méthodes statistiques pour l'évaluation des résultats du traitement sont, en principe, les mêmes que celles qui ont été décrites pour les études de bioéquivalence. Toutefois, il faut faire une correction pour tenir compte de la non-linéarité potentielle de la relation entre la dose et la surface sous la courbe représentant l'effet en fonction du temps. Cette correction sera effectuée sur la base des résultats d'une étude du rapport dose-réponse. Il faut cependant noter que la plage d'acceptation conventionnelle adoptée pour l'évaluation de la bioéquivalence ne convient pas, car elle est généralement trop large; la plage retenue doit donc être définie au cas par cas et décrite dans le protocole.