Assurance de la qualité des produits pharmaceutiques - Recueil de directives et autres documents - Volume 1
(1998; 278 pages) [English] View the PDF document
Table of Contents
Open this folder and view contentsIntroduction
Open this folder and view contents1. Réglementation pharmaceutique nationale
Close this folder2. Evaluation et homologation des produits
View the documentLignes directrices concernant l'évaluation des médicaments à base de plantes1,2
Open this folder and view contentsStabilité des formes pharmaceutiques1
Close this folderLignes directrices pour l'étude de la stabilité des formes pharmaceutiques classiques contenant des principes actifs connus1
View the documentGénéralités
View the documentDéfinitions
View the document1. Etudes de stabilité
View the document2. Marché visé
View the document3. Conception des études de stabilité
View the document4. Méthodes d'analyse
View the document5. Compte rendu de l'étude de stabilité
View the document6. Durée de validité et conditions de stockage recommandées
View the documentRéférences
View the documentLignes directrices officielles, internationales et nationales
View the documentAppendice 1. Enquête sur la stabilité des préparations pharmaceutiques figurant sur la liste modèle des médicaments essentiels de l'OMS: formulaire de réponse
View the documentAppendice 2. Contrôle de la stabilité: fiche récapitulative
Open this folder and view contentsLignes directrices concernant les critères d'homologation des médicaments multisources (génériques) en vue d'établir leur interchangeabilité1
Open this folder and view contents3. Distribution
Open this folder and view contents4. Pharmacopée internationale et activités connexes
Open this folder and view contents5. Tests simplifiés
Open this folder and view contents6. Services de laboratoire
Open this folder and view contents7. Commerce international des produits pharmaceutiques
Open this folder and view contents8. Produits contrefaits
Open this folder and view contents9. Formation
View the documentOMS bibliographie thématique
View the documentCouverture arrière
 

3. Conception des études de stabilité

La conception des études de stabilité d'un produit fini doit tenir compte des propriétés et des caractéristiques de stabilité de la substance pharmaceutique, mais aussi des conditions climatiques de la zone où elle sera commercialisée. Avant d'entreprendre ces études, les informations disponibles sur la stabilité de la substance en question devront être recueillies et analysées. Pour beaucoup de substances bien connues, de telles informations ont été publiées dans la littérature.

3.1 Echantillons

Pour les besoins de l'homologation, des échantillons sont prélevés sur deux lots de production différents lorsque les principes actifs sont relativement stables. Par contre, s'il s'agit de produits facilement dégradables ou pour lesquels on dispose de données de stabilité limitées, il faudra prélever des échantillons sur trois lots. Ces lots doivent être représentatifs du procédé de fabrication, qu'il s'agisse d'une installation pilote ou de la production normale. Si possible, ils devront avoir été fabriqués à partir de lots différents de principes actifs.

Pour les études continues de stabilité, des lots normaux de production devront être échantillonnés selon un programme pré-établi, par exemple:

- un lot tous les 2 ans pour les formulations considérées comme stables (un lot par an dans le cas contraire);

- un lot tous les 3 à 5 ans pour les formulations dont le profil de stabilité a été établi, sauf si une modification importante a été introduite, par exemple dans la composition ou la méthode de fabrication.

Le compte rendu des essais doit comporter des informations détaillées sur les lots échantillonnés: conditionnement, numéro de lot, date de fabrication, taille du lot, etc.

3.2 Conditions d'essai

3.2.1 Etudes accélérées

Le tableau 4 donne des exemples de conditions pour l'étude de stabilité accélérée de produits dont le principe actif est relativement stable.

Dans le cas des produits contenant des substances facilement dégradables ou pour lesquels on dispose de données de stabilité limitées, il est recommandé de porter la durée des études de stabilité accélérée pour la zone II à 6 mois.

Il est possible d'adopter d'autres conditions de stockage, par exemple 6 mois à une température supérieure d'au moins 15 °C à la température prévue pour un stockage à long terme (et dans des conditions d'humidité relative appropriées). Il est aussi possible de choisir une température plus élevée pendant une période plus courte, par exemple, 3 mois à 45-50 °C et 75% d'humidité relative pour la zone IV.

Si, au cours des études accélérées, le produit subit des modifications importantes (voir ci-dessous), des essais complémentaires devront être effectués dans des conditions intermédiaires, par exemple 30 ± 2 °C et 60 ± 5% d'humidité relative. La demande initiale d'homologation doit être accompagnée de données couvrant au moins les 6 premiers mois d'une étude d'un an.

On entend par modification importante:

- baisse de 5% de la teneur en principe actif par rapport à la valeur initiale;
- présence de tout produit de dégradation spécifié en quantité supérieure aux spécifications;
- pH en dehors des limites spécifiées;
- vitesse de dissolution de 12 comprimés ou gélules inférieure aux limites spécifiées;
- spécifications relatives à l'apparence et aux propriétés physiques (ex: couleur, séparation des phases, prise en masse, dureté, etc.) non respectées.

Tableau 4. Exemple de conditions d'étude de stabilité accélérée pour des produits dont le principe actif est relativement stable

Température de stockage (°C)

Humidité relative (%)

Durée de l'essai (mois)

Zone IV - Pour régions chaudes ou marché mondial:

40 ± 2

75 ± 5

6

Zone II - Pour régions tempérées et subtropicales:

40 ± 2

75 ± 5

3

Les essais dans des conditions d'humidité relative élevée sont particulièrement importants pour les préparations solides conditionnées dans des emballages semi-perméables. Si l'emballage primaire est conçu de façon à être imperméable à la vapeur d'eau, ces essais ne sont pas nécessaires. En règle générale, les études accélérées conviennent moins bien aux préparations semi-solides et hétérogènes, telles que les émulsions.

3.2.2 Etudes en temps réel

Les conditions de conservation choisies pour l'essai doivent être aussi voisines que possible des conditions réelles prévues lors de la distribution du produit (voir tableau 3). Pour les besoins de l'homologation, il faudrait disposer des résultats d'études d'une durée d'au moins 6 mois au moment de la délivrance de l'homologation. Il devrait cependant être possible de déposer le dossier avant la fin de cette période de 6 mois. Les études en temps réel devraient se poursuivre pendant toute la durée de validité du produit.

3.3 Fréquence des épreuves et évaluation des résultats

Dans la phase de mise au point et pour les études entreprises à l'appui d'une demande d'homologation, les fréquences ci-après sont considérées comme raisonnables lorsque le principe actif est relativement stable:

- pour les études accélérées, 0, 1, 2, 3 et éventuellement 6 mois;
- pour les études en temps réel, 0, 6, 12 mois et une fois par an par la suite.

Dans le cadre du programme permanent de contrôle de la stabilité, les échantillons peuvent être analysés moins souvent, par exemple, à intervalles de 6 mois pour confirmer une durée de validité provisoire, ou tous les 12 mois pour des produits bien établis. Les formulations très stables peuvent être analysées au bout d'un an et à la date de péremption. Les produits contenant des substances moins stables et ceux pour lesquels les données de stabilité sont limitées devraient être analysés tous les 3 mois la première année, tous les 6 mois la deuxième année et tous les ans par la suite.

Les résultats des essais sont considérés comme positifs en l'absence de dégradation ou de modification significative des propriétés physiques, chimiques, éventuellement biologiques et microbiologiques du produit, et si celui-ci reste conforme aux spécifications

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