Assurance de la qualité des produits pharmaceutiques - Recueil de directives et autres documents - Volume 1
(1998; 278 pages) [English] View the PDF document
Table of Contents
Open this folder and view contentsIntroduction
Open this folder and view contents1. Réglementation pharmaceutique nationale
Close this folder2. Evaluation et homologation des produits
View the documentLignes directrices concernant l'évaluation des médicaments à base de plantes1,2
Open this folder and view contentsStabilité des formes pharmaceutiques1
Open this folder and view contentsLignes directrices pour l'étude de la stabilité des formes pharmaceutiques classiques contenant des principes actifs connus1
Open this folder and view contentsLignes directrices concernant les critères d'homologation des médicaments multisources (génériques) en vue d'établir leur interchangeabilité1
Open this folder and view contents3. Distribution
Open this folder and view contents4. Pharmacopée internationale et activités connexes
Open this folder and view contents5. Tests simplifiés
Open this folder and view contents6. Services de laboratoire
Open this folder and view contents7. Commerce international des produits pharmaceutiques
Open this folder and view contents8. Produits contrefaits
Open this folder and view contents9. Formation
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Lignes directrices concernant l'évaluation des médicaments à base de plantes1,2

1Comité OMS d'experts des spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques. Trente-quatrième rapport. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 1996 (OMS, Série de Rapports techniques, N° 863).

2 D'après le document OMS WHO/TRM/91.4. Ces lignes directrices ont été établies sous leur forme définitive lors d'une consultation de l'OMS qui s'est tenue à Munich (Allemagne) du 19 au 21 juin 1991. C'est la cinquième Conférence internationale des organismes de réglementation pharmaceutique tenue à Paris en 1989 qui a chargé l'OMS de les préparer. La version finale a été présentée à la Sixième Conférence tenue à Ottawa en 1991.

Introduction

Aux fins des présentes lignes directrices, les médicaments à base de plantes sont définis comme suit:

Produits médicinaux finis, étiquetés, qui contiennent comme principes actifs exclusivement des plantes (parties aériennes ou souterraines), d'autres matières végétales ou des associations de plantes, à l'état brut ou sous forme de préparations. Les produits végétaux comprennent les Sucs, gommes, huiles grasses, huiles essentielles et toutes autres substances de cette nature. Les médicaments à base de plantes peuvent contenir, outre les principes actifs, des excipients. Les médicaments contenant des produits végétaux associés à des principes actifs chimiquement définis, notamment des constituants chimiquement définis, isolés de plantes, ne sont pas considérés comme des médicaments à base de plantes.

Exceptionnellement, dans certains pays, les médicaments à base de plantes peuvent également contenir par tradition des principes actifs naturels, organiques ou inorganiques, qui ne sont pas d'origine végétale.

L'utilisation des médicaments à base de plantes s'est beaucoup développée ces dix dernière années. Par suite de la politique de promotion de la médecine traditionnelle suivie par l'OMS, les pays ont sollicité et sollicitent encore l'assistance de l'Organisation pour recenser les médicaments à base de plantes sûrs et efficaces pouvant être utilisés dans le cadre des systèmes nationaux de soins de santé. En 1991, dans un rapport à la Quarante-Quatrième Assemblée mondiale de la Santé, le Directeur général a souligné l'importance des médicaments à base de plantes pour la santé des individus et des communautés. Auparavant, en 1978, la Trente et Unième Assemblée mondiale de la Santé avait adopté une résolution (WHA31.33) qui priait le Directeur général d'établir et de mettre à jour périodiquement une classification thérapeutique des plantes médicinales en corrélation avec la classification thérapeutique de tous les médicaments; par la suite, la résolution WHA40.33, adoptée en 1987, demandait aux Etats Membres d'assurer le contrôle de la qualité des médicaments dérivés de remèdes traditionnels à base de plantes en utilisant à cette fin les techniques modernes et en appliquant des normes appropriées ainsi que de bonnes pratiques de fabrication; enfin, la résolution WHA42.43 de 1989 demandait aux Etats Membres de prendre des mesures pour réglementer et contrôler les produits à base de plantes médicinales ainsi que pour élaborer et faire respecter des normes appropriées. En outre, la Conférence internationale sur les soins de santé primaires, tenue à Alma-Ata, URSS, en 1978, a recommandé, entre autres, l'inclusion des remèdes traditionnels dont l'efficacité est établie dans les politiques pharmaceutiques nationales et les mesures de réglementation. Dans les pays développés, le regain d'intérêt suscité par les médicaments à base de plantes s'explique par la préférence des consommateurs pour les produits naturels. De plus, en émigrant, les ressortissants de pays où la médecine traditionnelle joue un rôle important emportent souvent avec eux des préparations en provenance de leur pays d'origine.

Dans les pays développés comme dans les pays en développement, les consommateurs et les dispensateurs de soins de santé doivent pouvoir bénéficier d'une information récente et faisant autorité sur les propriétés bénéfiques et les effets nocifs possibles de tous les médicaments à base de plantes.

La quatrième Conférence internationale des organismes de réglementation pharmaceutique, tenue à Tokyo en 1986, a organisé un atelier sur la réglementation des médicaments à base de plantes entrant dans le commerce international. Un autre atelier sur le même thème a été organisé dans le cadre de la cinquième Conférence internationale des organismes de réglementation pharmaceutique, à Paris en 1989. Les deux ateliers ont limité leur examen à l'exploitation commerciale des remèdes traditionnels sous forme de produits étiquetés en vente libre. La réunion de Paris a conclu que l'Organisation mondiale de la Santé devrait envisager l'élaboration d'un modèle de lignes directrices contenant les éléments de base d'une législation susceptible d'aider les pays qui le souhaiteraient à mettre au point une législation et un système d'homologation appropriés.

L'objectif de ces lignes directrices était de définir les critères fondamentaux applicables à l'évaluation de la qualité, de l'innocuité et de l'efficacité des médicaments à base de plantes et d'aider ainsi les organismes nationaux de réglementation, les organisations scientifiques et les fabricants à évaluer la documentation ou les dossiers qui leur sont soumis concernant ces produits. D'une manière générale, dans cette évaluation, il importe de tenir compte de l'expérience traditionnelle, c'est-à-dire de l'utilisation prolongée ainsi que de l'origine médicale, historique et ethnologique de ces produits. La définition de l'utilisation «prolongée» peut varier d'un pays à l'autre, mais elle devra être d'au moins plusieurs dizaines d'années. L'évaluation devra donc tenir compte des descriptions figurant dans la littérature médicale ou pharmaceutique ou des sources analogues, ou de la documentation concernant l'utilisation d'une préparation sans limite de temps clairement définie. Les autorisations de mise sur le marché de produits similaires devront aussi être prises en compte.

L'utilisation prolongée et apparemment inoffensive de la substance est généralement la preuve de son innocuité. Cependant, dans quelques cas, l'étude de la toxicité potentielle de substances trouvées dans la nature et largement utilisées comme ingrédients dans ces préparations a révélé un risque jusque-là insoupçonné de toxicité systémique, de cancérogénicité ou de tératogénicité. Les autorités de réglementation doivent être systématiquement et rapidement informées de ces constatations. Elles devraient également être habilitées à agir rapidement en cas d'alerte de ce genre, soit en retirant ou en modifiant les licences des produits enregistrés contenant les substances incriminées, soit en reclassant ces substances de façon qu'elles ne puissent être délivrées que sur ordonnance médicale.

Evaluation de la qualité

Evaluation pharmaceutique

Cette évaluation devrait couvrir tous les aspects importants de l'évaluation de la qualité des médicaments à base de plantes. S'il existe une monographie dans une pharmacopée, il devrait être suffisant de s'y référer. Dans le cas contraire, il faudra en établir une selon les mêmes critères que pour les monographies figurant dans une pharmacopée officielle.

Tous les procédés utilisés devront être conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Matières végétales brutes

La définition botanique, c'est-à-dire le nom de genre, le nom d'espèce et le nom de l'auteur qui l'a décrite, devra être donnée afin de permettre une identification correcte de la plante. Une définition et une description de la partie de la plante utilisée dans la fabrication du médicament (feuille, fleur, racine, par exemple) devront être données en précisant si la plante est utilisée à l'état frais, à l'état desséché, ou après traitement traditionnel. Les constituants actifs et caractéristiques devront être précisés et si possible les teneurs limites déterminées. Les teneurs en éléments étrangers et en impuretés, ainsi que la charge microbienne devront être définies ou limitées. Des échantillons types, représentatifs de chaque lot de la préparation, devront être authentifiés par un botaniste qualifié et conservés pendant au moins 10 ans. Un numéro de lot devra être attribué et mentionné sur l'étiquette du produit.

Préparations de plantes

Les préparations de plantes comprennent les matières végétales en fragments ou en poudre, les extraits, teintures, huiles grasses ou essentielles, sucs et préparations dont la production met en œuvre des opérations de fractionnement, de purification ou de concentration. La méthode de fabrication doit être décrite de façon détaillée. Si une autre substance est ajoutée en cours de fabrication pour atteindre une certaine teneur en constituants actifs ou caractéristiques, ou à toute autre fin, les substances ajoutées à la préparation devront être précisées dans la méthode de fabrication. Une méthode d'identification, et si possible de titrage de la préparation, devra être indiquée. Si l'identification d'un principe actif n'est pas possible, il devrait être suffisant d'identifier une substance ou un mélange de substances caractéristiques (profil chromatographique, par exemple) pour garantir une qualité constante de la préparation.

Produit fini

Le procédé et la formule de fabrication, y compris la quantité d'excipients, devront être décrits en détail. Une spécification de produit fini devra être définie. Une méthode d'identification, et si possible de quantification de la préparation à base de plantes dans le produit fini, devra être définie. Si l'identification d'un principe actif n'est pas possible, il devrait être suffisant d'identifier une substance ou un mélange de substances caractéristiques (profil chromatographique, par exemple) pour garantir la qualité constante du produit. Le produit fini devra satisfaire aux conditions générales exigées pour la forme pharmaceutique à laquelle il appartient.

En ce qui concerne les produits finis importés, la confirmation du statut réglementaire dans le pays d'origine devra être exigée; le système OMS de certification de la qualité des produits pharmaceutiques entrant dans le commerce international s'appliquera.

Stabilité

La stabilité physique et chimique du produit dans le récipient prévu pour la commercialisation devra être évaluée dans des conditions de stockage définies et la durée de conservation devra être établie.

Evaluation de l'innocuité

Cette évaluation devra couvrir tous les aspects relatifs à la sécurité du produit. Le principe de base sera le suivant: si le produit est utilisé de façon traditionnelle sans qu'aucun effet nocif n'ait été mis en évidence, aucune mesure de réglementation restrictive particulière ne doit être prise, à moins que des données nouvelles n'exigent une révision de l'évaluation risque/bénéfice.

Une étude de la littérature pertinente devra être effectuée et des copies d'articles originaux ou les références de ces articles devront être fournies.

S'il existe une monographie ou des études officielles, il peut y être fait référence. Si une utilisation prolongée apparemment sans risques peut indiquer l'absence de nocivité, il est difficile dans certains cas, à en juger par l'inquiétude exprimée ces dernières années au sujet des risques à long terme liés à l'utilisation de certains médicaments à base de plantes, de savoir dans quelle mesure on peut se baser uniquement sur une utilisation prolongée pour garantir l'innocuité.

Les effets indésirables signalés devront être documentés selon les procédures habituelles en matière de pharmacovigilance.

Etudes toxicologiques

Si des études toxicologiques ont été faites, elles devront être jointes à l'évaluation. Les sources de documentation devront être citées comme indiqué ci-dessus.

Attestation de l'innocuité sur la base de l'expérience

Le principe de base consiste à prendre en considération une période d'utilisation prolongée pour évaluer l'innocuité. Cela veut dire que, faute d'études toxicologiques détaillées, l'évaluation des risques devra reposer sur l'examen de la documentation attestant une utilisation prolongée sans que des problèmes aient été constatés. Toutefois, même dans les cas d'utilisation prolongée d'un médicament, des risques toxicologiques chroniques ont pu se manifester sans avoir pour autant été officiellement constatés. On précisera la durée d'utilisation, la nature des troubles traités, le nombre d'utilisateurs et les pays ayant une expérience dans ce domaine. S'il existe un risque toxicologique connu, des données de toxicité devront être présentées. L'évaluation des risques, qu'ils soient indépendants de la dose ou fonction de celle-ci, devra être documentée. Dans le second cas, la posologie spécifiée constituera un élément important de l'évaluation. Une explication des risques doit si possible être donnée. Les risques de mauvaise utilisation, d'abus ou de dépendance doivent également être déterminés. Si une utilisation traditionnelle prolongée ne peut être attestée, ou s'il subsiste des doutes quant à l'innocuité du produit, des données de toxicité devront être soumises.

Evaluation de l'efficacité

Cette évaluation devra couvrir tous les aspects importants de l'efficacité. Une étude de la documentation pertinente devra être effectuée et des copies d'articles originaux ou les références de ces articles devront être fournies. Si des études ont été faites, elles devront être prises en compte.

Activité

Les effets pharmacologiques et cliniques des principes actifs et, s'ils sont connus, ceux de leurs constituants thérapeutiquement actifs, devront être spécifiés ou décrits.

Eléments à fournir à l'appui des indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques du médicament doivent être précisées. Dans le cas de médicaments traditionnels, les preuves d'efficacité exigées dépendront du type d'indication. S'il s'agit du traitement d'affections bénignes ou d'indications générales, on pourra se montrer moins strict et tenir compte de l'utilisation traditionnelle du produit, de même que pour les produits à usage prophylactique. Les rapports décrivant les conditions d'utilisation du médicament par des médecins, des tradipraticiens ou des patients traités devront être pris en compte.

Lorsque l'usage traditionnel n'a pas été établi, des données cliniques appropriées devront être fournies.

Associations médicamenteuses

Beaucoup de médicaments à base de plantes et de remèdes traditionnels comportent plusieurs principes actifs. Il faut donc distinguer, lors de l'évaluation, entre les nouvelles et les anciennes associations de produits. En fixant des exigences identiques pour les produits anciens et nouveaux, on risque en effet de fausser l'évaluation de certains remèdes traditionnels.

Dans le cas d'associations utilisées depuis longtemps, les documents établissant cet usage (par exemple les grands traités de médecine traditionnelle) et l'expérience suffiront à attester l'efficacité de la préparation.

Dans le cas d'une nouvelle association de substances connues, il sera demandé une explication, portant notamment sur les posologies efficaces et la compatibilité, en plus de la documentation faisant état des connaissances traditionnelles sur chaque constituant. Chaque principe actif doit contribuer à l'efficacité du médicament.

Des études cliniques pourront être exigées pour démontrer l'efficacité d'un nouveau principe actif et son effet positif sur l'association totale.

Utilisation prévue

Information du consommateur

L'étiquette du produit et la notice de conditionnement devront être compréhensibles pour le consommateur ou le patient. La notice devra contenir tous les renseignements nécessaires pour une bonne utilisation du produit.

Les éléments d'information ci-après seront généralement suffisants:

• nom du produit
• composition (liste des principes actifs et quantités)
• forme pharmaceutique
• indications

- posologie (préciser la posologie pour les enfants et les personnes âgées, le cas échéant)

- mode d'administration

- durée d'utilisation

- principaux effets indésirables, le cas échéant

- information concernant le surdosage

- contre-indications, avertissements, précautions d'emploi et principales interactions avec d'autres médicaments

- utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

• date de péremption
• numéro de lot
• détenteur de l'autorisation de mise sur le marché.

L'identification du ou des principes actifs par leur nom botanique latin, outre le nom courant dans la langue choisie par l'autorité de réglementation nationale, est recommandée.

Etant donné que toutes les informations normalement exigées ne sont pas toujours disponibles, les autorités de réglementation pharmaceutique devront fixer leurs exigences minimales.

Promotion

La publicité et les autres formes de promotion auprès du personnel de santé et du grand public devront correspondre exactement aux informations approuvées figurant sur l'emballage.

Utilisation des lignes directrices

Ces lignes directrices pour l'évaluation des médicaments à base de plantes sont destinées à faciliter la tâche des autorités de réglementation, des organismes scientifiques et de l'industrie en ce qui concerne la mise au point, l'évaluation et l'homologation des produits. L'évaluation devra tenir compte des connaissances scientifiques accumulées dans ce domaine, de façon à constituer la base d'une future classification des médicaments à base de plantes en usage dans les différentes parties du monde. D'autres types de remèdes traditionnels pourraient être évalués de la même façon par la suite.

Une réglementation et un contrôle efficace des médicaments à base de plantes entrant dans le commerce international exigent par ailleurs l'établissement de liens étroits avec les institutions nationales compétentes, lesquelles devront exercer une surveillance régulière de tous les aspects de la production et de l'utilisation de ces produits et effectuer ou faire effectuer des études visant à en évaluer l'efficacité, la toxicité, l'innocuité, l'acceptabilité le coût et l'utilité par rapport aux autres médicaments utilisés en médecine en moderne.

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