Assurance de la qualité des produits pharmaceutiques - Recueil de directives et autres documents - Volume 1
(1998; 278 pages) [English] View the PDF document
Table of Contents
Open this folder and view contentsIntroduction
Open this folder and view contents1. Réglementation pharmaceutique nationale
Open this folder and view contents2. Evaluation et homologation des produits
Open this folder and view contents3. Distribution
Open this folder and view contents4. Pharmacopée internationale et activités connexes
Open this folder and view contents5. Tests simplifiés
Open this folder and view contents6. Services de laboratoire
Open this folder and view contents7. Commerce international des produits pharmaceutiques
Open this folder and view contents8. Produits contrefaits
Close this folder9. Formation
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View the documentPlaces de stagiaire pour une formation au contrôle de la qualité des médicaments offertes par la Fédération internationale de l'Industrie du Médicament1
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Programme de formation à l'analyse des médicaments1,2

1Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques. Trentième rapport. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 1987 (OMS, Série de Rapports techniques, N° 748).

2 Stages de formation collective à l'intention des nouveaux diplômés des facultés de sciences et de pharmacie et portant sur les aspects pratiques et théoriques de l'analyse des médicaments aux fins de réglementation.

1. Introduction

La création d'un laboratoire de contrôle des médicaments dans un pays en développement puis l'expansion de ses activités sont largement conditionnées par le personnel qualifié qu'il y a sur place. Cela vaut tant pour le personnel d'encadrement (y compris le directeur du laboratoire) que pour les analystes qui sont chargés des travaux (seuls ou avec l'aide de techniciens).

Le personnel des laboratoires de contrôle des médicaments est habituellement recruté parmi les diplômés des établissements d'enseignement supérieur, essentiellement des écoles ou facultés de pharmacie, mais également des établissements spécialisés dans diverses disciplines scientifiques. Si ces diplômés ont des connaissances théoriques suffisantes pour exécuter divers travaux d'analyse, ils ont besoin d'une formation pratique «sur le tas» avant d'être capables de travailler seuls.

Dans les grands laboratoires, on assure habituellement cette formation pratique en faisant d'abord travailler la nouvelle recrue sous la direction d'un analyste expérimenté. Outre cet apprentissage, on lui demande parfois d'assister à des réunions d'information consistant en exposés sur des questions telles que l'organisation interne du laboratoire, la documentation, les rapports d'analyse et les mesures de sécurité. Cependant, l'application de cette formule peut être difficile dans les petits laboratoires; elle est évidemment impossible lorsqu'il s'agit de créer de toutes pièces un nouveau laboratoire.

Dans ses vingt-huitième et vingt-neuvième rapports, le Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques a examiné divers aspects de la création et de l'extension des laboratoires de contrôle des médicaments dans les pays en développement et il est parvenu à la conclusion que l'absence de personnel qualifié dans les laboratoires nationaux de contrôle des médicaments est un grave obstacle à la réalisation de programmes nationaux d'amélioration de la qualité des médicaments (1, 2). Le Comité sait qu'il existe déjà des possibilités de formation individuelle à l'étranger pour les analystes de pays en développement (2). Ces possibilités se prêtent cependant plutôt à la formation de personnel d'encadrement ou d'analystes qui ont déjà quelques années d'expérience professionnelle et que l'on envisage de nommer à des postes d'encadrement. Le Comité s'est donc davantage attaché à la formation collective (1, 2) des nouveaux diplômés, et a développé les options présentées dans son vingt-neuvième rapport (2).

Le programme est conçu pour la formation du personnel appelé à travailler dans un laboratoire de contrôle du type du laboratoire national modèle de contrôle des médicaments décrit à la section 2 du présent rapport1 Toutefois, la formation qu'il donne permet aux participants de s'adapter facilement aux nécessités du travail dans un laboratoire industriel de contrôle des médicaments.

1Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques. Trentième rapport. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 1987 (OMS, Série de Rapports techniques, N° 748): 12-13.

Pour que la formation présente un intérêt direct pour les analystes des pays en développement, elle devra être effectuée dans un laboratoire bien équipé situé dans un pays en développement et dont le personnel comprend des spécialistes de chaque discipline.

2. Objectifs des stages et types de formation

2.1 Objectifs des stages

L'objectif principal des stages proposés est de donner une formation pratique de base en matière d'analyse des produits pharmaceutiques. Ils ne visent pas à faire des stagiaires des spécialistes hautement qualifiés dans l'ensemble du domaine de l'analyse des médicaments, ce genre de compétence ne pouvant s'acquérir que par une longue expérience du travail de laboratoire.

Comme un laboratoire national de contrôle des médicaments ne participe en général pas directement à l'échantillonnage des produits pharmaceutiques, cette question n'a pas été inscrite au programme.

2.2 Types de formation

Des stages distincts sont proposés pour les méthodes chimiques, microbiologiques et biologiques de contrôle des médicaments.

Le stage de formation aux méthodes chimiques d'analyse est très complet et reflète la prépondérance actuelle des méthodes chimiques et instrumentales d'analyse. Il ne traite cependant pas de l'utilisation d'appareils complexes tels que les spectromètres à résonance magnétique nucléaire, les spectromètres de masse et les auto-analyseurs, l'emploi de ceux-ci n'étant pas prévu dans les laboratoires modèles décrits à la section 2 du présent rapport1. Les appareils, tels que les polarographes, qui ne sont que rarement utilisés, ne sont traités que dans la partie théorique.

1Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques. Trentième rapport. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 1987 (OMS, Série de Rapports techniques, N° 748): 12-13.

Le stage portant sur le contrôle microbiologique des produits pharmaceutiques met l'accent sur les essais de stérilité, d'absence de contamination microbienne, et d'activité pour les antibiotiques et autres substances, et sur la préparation et la surveillance des milieux de culture dans les conditions locales. Les méthodes utilisées pour le contrôle des produits naturels sont expliquées ainsi que l'emploi de techniques microscopiques pour l'identification des végétaux.

Le stage portant sur le contrôle biologique est principalement consacré a l'essai des pyrogènes et aux essais spécifiques d'innocuité. Le contrôle des produits biologiques tels que vaccins et produits sanguins n'est pas envisagé. La plupart des stagiaires n'ayant reçu que des rudiments de formation en pharmacologie, un cours théorique suffisant devra être prévu pour leur permettre de mieux apprécier les objectifs et l'importance du travail expérimental.

2.3 Niveau d'études des stagiaires

Les stages sont destinés aux nouveaux diplômés des facultés de sciences ou de pharmacie ayant suivi 3 à 4 ans d'études universitaires. Parmi les diplômés scientifiques, on accordera la préférence à ceux qui ont des connaissances approfondies en chimie analytique, en biochimie ou en microbiologie, mais une grande expérience pratique n'est pas exigée.

2.4 Formation dans plusieurs domaines

Les stagiaires désirant recevoir une formation portant sur plusieurs aspects de l'analyse doivent attendre au moins un an entre deux stages, de façon que chaque période de formation soit complétée par une période suffisante d'expérience pratique.

3. Durée des stages de formation

3.1 Généralités

Il est prévu que les stages portant sur les méthodes de contrôle chimique et microbiologique durent six mois chacun.

La formation aux méthodes de contrôle biologique étant plus brève, le programme peut être couvert en 3 à 4 mois.

3.2 Organisation des stages

La première semaine de chaque stage donne une introduction aux principes généraux du contrôle de la qualité et de l'analyse des médicaments et situe ces activités par rapport aux systèmes d'achat et de distribution des produits pharmaceutiques.

Les stagiaires seront également sensibilisés aux aspects les plus importants du contrôle de la qualité et auront un bon aperçu des devoirs et des responsabilités de l'analyste. On soulignera en particulier la nécessité d'instaurer de bonnes pratiques de laboratoire dans l'intérêt de l'efficacité comme de la sécurité.

La formation pratique qui suit prévoit également des discussions sur les aspects théoriques de l'utilisation des appareils et sur l'applicabilité et l'utilité des diverses méthodes, discussions qui doivent prendre quelque 10 à 15% du temps.

L'ordre des sujets traités et le temps imparti à chaque sujet ne sont pas indiqués. En effet, un emploi du temps détaillé ne peut être établi que sur place compte tenu des installations disponibles.

Quel que soit le stage suivi, le stagiaire, tout en se familiarisant avec l'utilisation des appareils et des méthodes d'essai, doit devenir capable d'effectuer seul la totalité des essais qu'il devra par la suite effectuer en routine. Les participants aux stages de contrôle chimique des médicaments doivent savoir effectuer l'analyse d'au moins 25 produits pharmaceutiques, analyse qui portera à la fois sur les formes galéniques et sur les principes actifs, conformément aux monographies des pharmacopées et aux spécifications du fabricant.

3.3 Certificat de fin de stage

Les participants qui ont suivi avec succès et dans son intégralité le stage de formation devront recevoir un certificat indiquant la nature du stage et sa durée.

4. Programme des stages

4.1 Cours d'introduction

• Introduction à un système national de réglementation pharmaceutique et activités en rapport avec l'inspection pharmaceutique.

• Les raisons du contrôle de la qualité des médicaments, y compris le contrôle de qualité en cours de fabrication (règles de bonne pratique de fabrication) et l'analyse des produits finis.

• Introduction à la réglementation locale en vigueur (par exemple, lois sur les médicaments et cosmétiques).

• Rôle des laboratoires officiels de contrôle des médicaments en relation avec les programmes de surveillance des médicaments.

• Introduction à l'emploi des pharmacopées régionales/nationales et de la pharmacopée internationale; choix des spécifications et des méthodes d'essai applicables aux produits.

• Fonctionnement d'un laboratoire d'analyse.

• Tâches et responsabilités d'un analyste.

• Règles de bonnes pratiques de laboratoire dans les laboratoires officiels de contrôle des médicaments.

• Entretien des appareils d'analyse.

• Règles de sécurité dans un laboratoire d'analyse.

• Tenue des dossiers; son importance; tenue des registres de laboratoire et préparation des certificats d'analyse.

• Substances de référence et étalons de travail; leur rôle et leur conservation.

• Conservation et manipulation des échantillons.

4.2 Programme de formation au contrôle chimique des médicaments

 

Exposé théorique

Travaux pratiques

Généralités

   

Vérification et étalonnage d'appareils de laboratoire simples, y compris les balances d'analyse

+

+

Normes générales de qualité et essais limites (cendres sulfuriques, perte à la dessiccation, fer, arsenic, chlorures, sulfates, plomb et métaux lourds)

+

+

Essai des matériaux de conditionnement

+

 

Préparation des réactifs pour l'analyse quantitative des produits pharmaceutiques

+

+

Evaluation des résultats des essais et notions d'évaluation statistique des résultats des analyses

+

 
     

Essais physiques

   

Détermination du point de fusion et notions de détermination du point de fusion sur un mélange

+

+

Viscosité

+

+

Indice de réfraction

+

+

Pouvoir rotatoire spécifique

+

+

Densité relative

+

+

Osmolarité

+

+

Distillation azéotropique

+

 
     

Méthodes gravimétriques (en tubes à essais)

   

Dosage par méthode gravimétrique

+

+

     

Techniques potentiométriques

   

Détermination du pH

+

+

Electrodes sélectives

+

+

     

Méthodes titrimétriques et apparentées
(utilisant une lecture visuelle et potentiométrique du point d'équivalence)

   

Réaction acide-base

+

+

Oxydo-réduction

+

+

Titrage en milieu non aqueux

+

+

Titrage complexométrique

+

+

Méthode de Karl Fischer

+

 

Polarographie

+

 

Indice d'iode

+

+

Saponification et indice d'acidité

+

+

Dosage de l'azote par la méthode de Kjeldahl

+

+

Méthode de combustion dans l'oxygène

+

+

     

Techniques spectrophotométriques

   

UV/visible

+

+

Infrarouge

+

+

Photométrie de flamme

+

+

Absorption atomique

+

+

Fluorescence (en particulier pour l'analyse des vitamines)

+

+

     

Techniques chromatographiques

   

En couche mince

+

+

Sur papier

+

+

Sur colonne

+

+

Gaz-liquide

+

+

Liquide à haute pression

+

+

Electrophorèse

+

 
     

Pharmacognosie

   

Examens organoleptiques

+

+

Examen microscopique des matières premières

+

+

Evaluation microchimique et phytochimique (alcaloïdes, glycosides, saponines, etc.)

+

+

Evaluation physique (cendres, fluorescence, teneur en eau des matières premières, indice d'extraction.)

+

+

Titrage physicochimique et chimique des matières premières et des formes galéniques

+

+

     

Essai des formes galéniques

   

Méthodes générales d'essai

+

 

Notions de biodisponibilité et de bioéquivalence

+

+

Désagrégation

+

+

Dissolution

+

+

Uniformité de la masse

+

+

Uniformité de la teneur des produits pharmaceutiques présentés en closes unitaires

+

+

Dureté et friabilité des comprimés

+

+

Dosage des conservateurs dans les préparations injectables

+

+

Vérification des colorants ajoutés aux comprimés et aux préparations buvables

+

+

Essais limites pour les particules en suspension dans les produits injectables de grand volume

+

+

     

Etudes de stabilité

   

Etude de la durée de validité de formulations à un seul ou plusieurs composants à la température ambiante et à température élevée (décomposition accélérée) dans différentes conditions d'hygrométrie

+

+

     

Contrôle des produits exigeant un dosage des enzymes

   

Contrôle des produits pharmaceutiques contenant de la pepsine, de la trypsine, de la papaïne, des diastases ou de la pancréatine

+

+

4.3 Programme de formation au contrôle microbiologique

Aspects théoriques

• Morphologie et structure fine des bactéries, champignons microscopiques et virus; classification et nomenclature des bactéries; culture des micro-organismes: besoins nutritifs; composition, type et préparation des milieux de culture; conditions physiques nécessaires à la croissance microbienne; cultures pures et leurs caractéristiques; méthodes d'isolement des cultures pures; méthodes de conservation des micro-organismes.

• Effets des agents physiques: pasteurisation; stérilisation par la chaleur sèche, par la chaleur humide, par irradiation et par oxyde d'éthylène; filtration; essais de stérilité.

• Effets des agents chimiques: caractéristiques et classification des désinfectants; choix et évaluation.

• Antibiotiques et autres agents chimiothérapeutiques; historique de la chimiothérapie; classification des antibiotiques; propriétés chimiques générales; mode d'action; spectre d'activité antimicrobienne; apparition d'une résistance.

• Introduction à la biométrie générale, avec notions de calcul des probabilités et de calculs de signification statistique.

• Titrage des antibiotiques.

• Contrôle microbiologique des préparations pour lesquelles la stérilité n'est normalement pas exigée.

• Enregistrement et évaluation des résultats des essais.

Travaux pratiques

• Microbiologie générale

- Préparation et répartition des milieux de culture solides et liquides.

- Stérilisation de la verrerie.

- Préparation à petite échelle de liquides stériles.

- Transfert aseptique des cultures microbiennes.

- Méthodes microbiologiques de vérification de l'efficacité d'une hotte à flux laminaire.

- Numération des micro-organismes: méthode sur lame et méthode du «nombre le plus probable».

- Etude de la morphologie des micro-organismes par différentes méthodes de coloration:

i) coloration de Gram;
ii) coloration des spores;
iii) coloration de la capsule.

- Essais limites microbiens pour les micro-organismes pathogènes (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella).

- Essai de stérilité pour les préparations injectables:

i) ne contenant aucun inhibiteur;
ii) contenant des inhibiteurs (méthode de filtration sur membrane).

- Isolement de micro-organismes à partir de produits obtenus localement; leur entretien; l'entretien des cultures microbiennes de référence.

- Recherche d'une contamination microbienne.

- Essai d'efficacité des conservateurs antimicrobiens.

• Titrage microbiologique

- Titrage des antibiotiques par la méthode de diffusion en gel d'agarose en utilisant à la fois des petites boîtes (boîtes de Pétri) et des grandes boîtes, par les techniques suivantes (y compris l'analyse statistique):

i) méthode 2 + 2 et 3 + 3 pour les boîtes grandes et petites;
ii) méthode du carré latin 6 × 6 et 8 × 8 pour les grandes boîtes carrées.

- Titrage turbidimétrique des antibiotiques, en veillant à la bonne conception de l'expérience.

- Titrage des vitamines par turbidimétrie et par diffusion en gel d'agarose.

- Autoradiographie.

- Détermination de l'efficacité des désinfectants (coefficient de Rideal-Walker).

4.4 Programme de formation au contrôle biologique

Aspects théoriques

• Introduction générale à la pharmacologie

• Absorption, distribution, biotransformation et excrétion.

• Formes galéniques; les différentes voies d'administration et leur influence sur la réponse biologique.

• Classification pharmacologique des médicaments, avec exemples représentatifs.

• Mode d'action des médicaments, avec exemples: effets extracellulaires et intracellulaires, effets au niveau des membranes, effets enzymatiques, action sur des récepteurs spécifiques, interactions.

• Réponse dans des tissus isolés et sur des animaux intacts; réponses progressives (ocytocine sur l'utérus de la rate, vasopressine sur la tension artérielle du chat).

• Nature, origine et effets des pyrogènes.

• Détermination de la dose et du solvant pour l'essai des pyrogènes chez le lapin.

• Introduction à la biométrie générale, avec éléments de calcul des probabilités et de calculs de signification statistique.

• Réponse du type «tout ou rien»: dose létale minimale (toxicité du stibogluconate de sodium), pourcentage d'animaux répondant à différentes doses (titrage de l'insuline chez la souris).

• Enregistrement et évaluation des résultats des essais sur l'animal.

• Responsabilités éthiques lors de l'utilisation d'animaux et examen d'autres possibilités que les essais sur l'animal.

Travaux pratiques

• Animalerie

- Sélection, manipulation et entretien des animaux de laboratoire; considérations de sécurité; démonstration et pratique.

• Pyrogènes

- Préparation de verrerie, d'eau et de solutions exemptes de pyrogènes.
- Essai des pyrogènes chez le lapin.
- Essai in vitro sur lysat d'amœbocytes de limule pour la recherche des endotoxines.

• Essai d'irritation locale

- Essais d'irritation sous-cutanée et intramusculaire pour les médicaments et implants.

• Essai de toxicité anormale

- Essai à effectuer chez la souris.

• Substances histaminiques

- Essai des substances histaminiques: effets sur la tension artérielle du chat (démonstration seulement).

• Titrage biologique

- Activité de l'insuline chez la souris.
- Héparine.
- Ocytocine (démonstration seulement).

Bibliographie

1. OMS, Série de Rapports techniques, N° 681, 1982.

2. OMS, Série de Rapports techniques, N° 704, 1984.

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