Assurance de la qualité des produits pharmaceutiques - Recueil de directives et autres documents - Volume 1
(1998; 278 pages) [English] View the PDF document
Table of Contents
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Evaluation et homologation des produits

Le Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux Préparations pharmaceutiques a, à plusieurs occasions, examiné et adopté des lignes directrices et autres textes portant sur l'évaluation des produits pharmaceutiques et les règles d'homologation.

Médicaments à base de plantes

A sa trente-quatrième réunion, le Comité d'experts a adopté des lignes directrices pour l'évaluation des médicaments à base de plantes. Ce texte, reproduit au chapitre 2, a été largement distribué aux Etats Membres de l'OMS et a fait l'objet d'une discussion lors de la Sixième Conférence internationale des Autorités de Réglementation pharmaceutique (ICDRA), qui s'est tenue à Ottawa en octobre 1991. L'utilité de ces lignes directrices a été largement reconnue.

Stabilité des produits pharmaceutiques

Le Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux Préparations pharmaceutiques s'est penché à plusieurs reprises sur le problème de la stabilité des produits pharmaceutiques. Dans la première section de son trente et unième rapport, le Comité s'est exprimé sur ce point dans les ternies suivants:

S'ils sont effectués dans des conditions défectueuses, le stockage et la distribution des produits pharmaceutiques peuvent conduire à leur détérioration physique et leur décomposition chimique, avec pour conséquence une baisse d'activité et parfois la formation de produits de dégradation toxiques. Le risque de dégradation est particulièrement grand en climat tropical, lorsque la température et le degré hygrométrique sont élevés et il faut ajouter que, en raison du potentiel d'interactions chimiques entre les principes actifs et les excipients, les formes pharmaceutiques peuvent être davantage sujettes à la dégradation que les substances pures.

La stabilité d'un produit donné dépend donc dans une large mesure de sa formulation, et sa date limite d'utilisation sera déterminée d'après des études de stabilité effectuées par le fabricant. Toutefois, des études visant à déterminer la stabilité d'un produit en milieu tempéré ne donnent pas nécessairement des indications fiables sur sa durée de conservation en climat tropical. En de tels cas, le fabricant sera prié d'apporter une preuve supplémentaire de stabilité, et il devra assumer la responsabilité de la préparation d'un produit sous une forme stable dans les conditions climatiques qui règnent dans les pays destinataires. Les données pertinentes devront être expressément réclamées par l'autorité nationale de réglementation pharmaceutique du pays importateur dans le cadre du système OMS de certification. Il va de soi qu'il est impossible d'obtenir des garanties satisfaisantes lorsqu'un produit est fourni par un intermédiaire, si sa provenance est inconnue de l'acheteur. Pour les produits fabriqués dans le pays, l'autorité de réglementation devra évaluer les données de stabilité communiquées par le fabricant. Les organismes d'approvisionnement et les pharmaciens responsables de la distribution des médicaments devront s'assurer qu'ils disposent des données pertinentes concernant les bonnes pratiques de conservation et de manipulation de chaque produit.

Des lignes directrices spécifiques sur la stabilité des formes pharmaceutiques, annexées au rapport du Comité d'experts, sont reproduites au chapitre 2. Ce texte est un document détaillé faisant le point à la fois sur les aspects techniques et sur les responsabilités qui incombent au fabricant ainsi qu'à tous les organismes et personnes responsables du produit tout au long de la chaîne de distribution, jusqu'à son administration ou sa délivrance au patient. Dans le même rapport, le Comité d'experts poursuit son explication en ces termes:

La date limite d'utilisation qui figure sur l'étiquette d'un produit pharmaceutique possède une double signification: après cette date, aucune garantie n'est donnée quant à l'état du produit et, juridiquement, le fabricant ne peut plus en être responsable. Le Comité est convenu que l'emploi d'un stock de produits périmés ne doit être envisagé que dans des circonstances exceptionnelles c'est-à-dire lorsque, dans le cas contraire, on mettrait en danger la sécurité des patients. Dans tous les cas, la proposition d'utiliser un tel produit doit se faire par le canal d'un pharmacien ou d'un autre spécialiste ayant l'expérience de l'assurance de la qualité et, le cas échéant, elle doit être soumise à l'autorité compétente, qui devra décider de la nécessité de procéder à une analyse et fixera le délai pendant lequel le produit pourra être utilisé, compte tenu des circonstances. Il peut être nécessaire de porter cette situation à la connaissance de médecins et professionnels de la santé utilisant le produit. Il faudra réexaminer les processus d'approvisionnement et, si nécessaire, les modifier afin d'empêcher que de telles situations ne se reproduisent.

Des lignes directrices pour l'étude de la stabilité des formes pharmaceutiques classiques contenant des principes actifs connus ont été adoptées par le Comité OMS d'expert des Spécifications relatives aux Préparations pharmaceutiques lors de sa trente-quatrième réunion; elles sont reproduites au chapitre 2. Reconnaissant que les essais de stabilité constituent le moyen d'évaluer une préparation pharmaceutique dans son récipient définitif, le Comité est convenu qu'il fallait adopter la même approche fondamentale pour tous les produits, quelle que soit la nature du principe actif. Toutefois, lorsqu'on dispose de suffisamment d'informations sur la stabilité chimique du principe actif, ces informations peuvent être prises en compte. La publication de ces lignes directrices a été jugée particulièrement importante, car elles indiquent comment vérifier la stabilité des médicaments dans les conditions climatiques extrêmes que l'on rencontre dans beaucoup de pays en développement.

L'OMS a organisé des études de stabilité accélérées portant sur les substances qui figurent dans sa liste modèle de médicaments essentiels et elle a également envoyé des questionnaires afin de recenser les produits qui ont le plus de chances de poser des problèmes de stabilité. Ces études de stabilité accélérées sont discutées dans le vingt-huitième rapport du Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux Préparations pharmaceutiques. On possède de nombreuses informations sur la stabilité des substances nouvelles, car il s'agit de renseignements obligatoires dans de nombreux pays pour l'homologation de tout nouveau produit et la détermination de ses dates de validité. En revanche, peu de renseignements ont été publiés sur la dégradation de substances pharmaceutiques établies de longue date (à l'exception de produits notoirement instables) et, dans de nombreux cas, le comportement de ces substances, lorsqu'elles sont exposées à des conditions climatiques extrêmes, est mal connu.

C'est pourquoi les études de stabilité accélérées ont été effectuées sur des substances essentielles établies de longue date dans des conditions standardisées (par exemple exposition de 30 jours à l'air à une température de 50 °C avec une humidité relative de 100%). L'apparition de produits de dégradation était détectée par chromatographie en couche mince, complétée si nécessaire par spectrophotométrie, réactions de fluorescence, chromatographie liquide à haute performance et analyses chimiques. En outre, la substance était exposée à une température de 70 °C dans les mêmes conditions d'hygrométrie pendant une nouvelle période de trois à cinq jours. Lorsque les résultats sont négatifs, ils donnent une preuve concluante de la stabilité de la substance, même dans des conditions extrêmement défavorables. On n'a pas étudié l'effet de la lumière, car il est facile de protéger les substances de la lumière pendant leur stockage.

Un document intitulé «Accelerated stability studies of widely used pharmaceutical substances under simulated tropical conditions» (WHO/PHARM/86.529) donne les résultats de ces études de stabilité accélérées. Il peut être obtenu sur demande au service de l'Assurance de la Qualité, Division de la Gestion et des Politiques pharmaceutiques, OMS, 1211 Genève 27, Suisse.

Interchangeabilité des produits pharmaceutiques multisources (génériques)

Le dernier texte du chapitre 2 donne des indications sur les critères d'homologation destinés à établir l'interchangeabilité des produits pharmaceutiques multisources (génériques). En adoptant ces lignes directrices lors de sa trente-quatrième réunion, le Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux Préparations pharmaceutiques a constaté avec plaisir qu'un certain nombre d'Etats Membres de l'OMS les avaient déjà adaptées à leur usage et qu'elles avaient fait l'objet de commentaires positifs quant à leur souplesse et leur clarté. Les lignes directrices ont été conçues pour permettre une mise en œuvre progressive adaptée au stade de développement de chaque système d'homologation et aux besoins et priorités des autorités sanitaires nationales. Elles sont destinées à faciliter la tâche des autorités nationales de réglementation et des organisations internationales en matière d'achat de médicaments et à donner aux fabricants des indications sur les renseignements qu'ils doivent fournir. Le Comité a reconnu que ces lignes directrices constituaient une première étape: elles devront être complétées par des cours de formation et des conseils de mise en œuvre.

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